John P Bilezekian MD, PhD
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“Vitamina D como regulador da resposta imunológica
“Uma observação inicial importante ligando a vitamina D ao sistema imunológico foi a apreciação de que as células apresentadoras de antígenos, como macrófagos e células dendríticas, sintetizam a forma ativa da vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2 D) de seu precursor 25-hidroxivitamina D (25-OHD) através da enzima 1α-hidroxilase (CYP27B1). Essa propriedade dos macrófagos e células dendríticas foi inicialmente considerada uma resposta patológica em associação com distúrbios imunológicos, como sarcoidose, tuberculose e outras doenças granulomatosas ( 11 ). No entanto, estudos subsequentes mostraram que a expressão de CYP27B1 e a síntese de 1,25 (OH) 2 D são uma característica fundamental no desenvolvimento normal de células apresentadoras de antígenos ( 12 , 13) Essas observações seminais forneceram um mecanismo pelo qual macrófagos e células dendríticas poderiam ser influenciados pela vitamina D. Acompanhando essas observações está a descoberta de que epitélios, a principal barreira entre o ambiente e o corpo, também expressam CYP27B1. Em geral, os epitélios são os primeiros a responder aos patógenos invasores que dão o alarme, por assim dizer, por meio de seu próprio sistema imunológico inato para ativar células dendríticas e macrófagos e recrutar neutrófilos e células T para o local da infecção. No cenário de deficiência de vitamina D, as respostas imunes seriam prejudicadas porque menos 25-OHD estaria disponível para a síntese de 1,25 (OH) 2 D levando ao comprometimento da função imune inata ( 14) Este mecanismo localizado, intrácrino, é agora considerado a pedra angular da interação entre a vitamina D e o sistema imunológico. É bastante distinto das ações endócrinas da vitamina D relacionadas com a regulação da homeostase mineral. Os efeitos convencionais do esqueleto e da regulação do cálcio da vitamina D são impulsionados pela circulação de 1,25 (OH) 2 D sintetizada principalmente pelos rins. Neste cenário convencional, 1,25 (OH) 2 D está sob a regulação não apenas por seu precursor, 25-OHD, mas também pelo hormônio da paratireóide e fator de crescimento de fibroblastos 23 ( 15 ). Em contraste, o papel da vitamina D nos mecanismos de resposta imune parece ser regulado principalmente pela disponibilidade de 25-OHD, indução de CYP27B1 pelos patógenos invasores e, em última análise, pela estimulação de 1,25 (OH)2 D em tecidos-alvo do sistema imunológico.
“Vitamina D como regulador da resposta imune inata
“Ações antimicrobianas da vitamina D e a resposta imune inata
“Um papel antimicrobiano para 1,25 (OH) 2 D foi inicialmente descrito quase 30 anos atrás ( 16 ). No entanto, a relevância desta propriedade antimicrobiana da vitamina D foi avaliada apenas mais tarde em estudos da síntese intracelular de 1,25 (OH) 2 D como um mecanismo para promover respostas antibacterianas ao Mycobacterium tuberculosis . A síntese local intracelular de 1,25 (OH) 2 D por monócitos / macrófagos promove a expressão da proteína antimicrobiana catelicidina e aumenta a morte intracelular de M. tuberculosis. ( 17) Processos semelhantes ocorrem em epitélios e são um componente importante da função de barreira que esses tecidos apresentam. Especificamente, o 1,25 (OH) 2 do receptor D-vitamina D complexo atua sobre os elementos de resposta vitamina D promotor do gene catelicidina para melhorar a transcrição de catelicidina ( 18 ). Embora a função antimicrobiana da catelicidina seja crucial, esta proteína tem uma série de outras funções, incluindo a indução de uma variedade de citocinas pró-inflamatórias, estimulação da quimiotaxia de neutrófilos, monócitos, macrófagos e células T no local da infecção e promoção de a eliminação de patógenos respiratórios por indução de apoptose e autofagia de células epiteliais infectadas ( 19 , 20) A indução da catelicidina por 1,25 (OH) 2 D é observada apenas em primatas superiores e, assim, parece que a capacidade da vitamina D de promover a síntese de catelicidina é um desenvolvimento evolutivo recente ( 21 ). A capacidade dos macrófagos de produzir catelicidina correlacionou-se bem com a concentração sérica de 25-OHD ( 17 , 22 ). Essas observações forneceram uma explicação plausível para a alta prevalência relatada de tuberculose e vários outros distúrbios respiratórios em indivíduos com deficiência de vitamina D ( 23 ).
“Além da catelicidina, a vitamina D influencia outro elemento antibacteriano inato, a β-defensina2 ( 18 ). A β-defensina2, como a catelicidina, contribui para a defesa do hospedeiro ao estimular a expressão de citocinas antivirais e quimiocinas envolvidas no recrutamento de monócitos / macrófagos, células natural killer, neutrófilos, células T ( 24 ). A produção celular de catelecidina e β-defensina2 depende do receptor de vitamina D e CYP27B1, cujas expressões são aumentadas após a interação de patógenos com PRRs de membrana, como o receptor toll-like 2 e o receptor toll-like 4. Outro importante receptor de reconhecimento de padrão intracelular, estimulado por 1,25 (OH) 2D, é a proteína 2 contendo o domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos (NOD2) que aumenta a expressão de β-defensina2 ( 25 ). Ainda outro mecanismo pelo qual a vitamina D pode cumprir uma função antimicrobiana está relacionado ao metabolismo celular do ferro. As bactérias dependem do ferro intracelular para sobreviver. No curso da infecção, é induzida a hepcidina, que restringe a exportação transcelular de ferro pela ferroportina, aumentando os níveis celulares de ferro ( 26 ). 1,25 (OH) 2 D é um supressor potente de hepcidina e, portanto, atua para aumentar a ferroportina e reduzir o ferro intracelular, fornecendo assim outro mecanismo para a supressão do crescimento bacteriano ( 27) Em última análise, a capacidade da vitamina D de promover a função imune inata antimicrobiana está intimamente ligada à fagocitose e subsequente aumento da morte bacteriana por meio da indução de autofagia ( 28 ). Considerações semelhantes referem-se à eliminação viral conforme descrito abaixo. Um modelo para integração de respostas antimicrobianas à vitamina D, no que se refere a M tb, é mostrado na Fig. 1 .“
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Dr. Cícero Galli Coimbra, MD, PhD, Professor Livre - Docente - CREMESP 55714 - Responsável pela criação e administração deste Site informativo de publicações científicas: Dr. Celso Galli Coimbra, OABRS 11352 