Second editorial on the causes of autism, translated into norwegian

Translated by Geir Flatabø

En kronisk inflammatorisk prosess skader hjernen til barn som får en autisme diagnose, denne har en autoimmun komponent. En av konsekvensene er at transport av vitamin B9 (Folinsyre) til nervesystemet hemmes. Dette medfører alvorlig redusert funksjon i stoffskiftet som bruker vit B9, og selv om de er godt dokumentert, har kunnskapen blitt ignorert. Denne andre lederartikkelen handler om årsakene til autisme.

Vitenskapelige publikasjoner samlet over flere tiår, er grunnlaget for denne lederartikkelserien som vil tilby leseren en mulig vei til å identifisere etiologien / årsaken til autisme – en tilstand med årlige kostnader, inkludert direkte og indirekte utgifter, overstige 460 milliarder dollar bare i USA innen 2025 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/).

Den første lederartikkelen samlet kliniske og vitenskapelige data som underbygger at den patologiske prosessen som forårsaker autistisk atferd er inflammatorisk av natur. Ved måling av enzymet neuronal spesifikk enolase – NSE, kan en vise at – hypotesen om at autistiske barn bare er «nevroatypiske» individer er feil . De er ikke bare «annerledes » men har en påvisbar -målbar -fysisk sykdom pga avvikende metabolisme som rammer hjerne og immunforsvar mm. Det er verdt å huske at opptil 60 % av autistiske personer har en kognitiv svikt

(https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/72/ss/ss7202a1.htm).

Frigjøringen av NSE til sirkulasjonen fra skadde nevroner (nerveceller) plasserer autisme som en nevrologisk sykdom med patologiske mekanismer som samsvarer med kronisk encefalitt (hjernebetennelse). At denne kunnskapen ikke blir anerkjent hindrer utvikling og rettidig bruk av tidlig og effektiv behandling – en rettighet for barna og deres foreldre. At autisme blir anerkjent som en nevrologisk og immunologisk lidelse, vil det å finne underliggende årsaker muliggjøre forebyggende strategier og stoppe den pågående autismeepidemien også til samfunnets beste (inkludert det medisinske miljøet). Som det vil gå fram av neste lederartikkel (tredje.), kan autismeepidemien ikke lenger betraktes som bare tilsynelatende – som et resultat av «bedre diagnostikk og bevissthet» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/). Dette førte til at uttrykket «autismespekterforstyrrelser» (ASD) ble laget i stedet for «autisme». Hva får noen til å tro at en atferdsforstyrrelse, kan forventes å generere en årlig kostnad på mer enn 460 milliarder dollar innen 2025 bare i USA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/) dersom det ikke nettopp øker over hele verden (- men bare blir hyppigere «oppfattet» og «oppdaget»)?

En inflammatorisk prosess som påvirker hjernen (encefalitt) kan være forårsaket av virus- eller bakterieinfeksjoner eller til og pga uforklart immunreaksjon (autoimmun encefalitt). I tillegg er det et faktum angående autisme (som vil bli gjennomgått i senere lederartikler på dette nettstedet): den kroniske encefalitten som kjennetegner denne tilstanden, kan også være forårsaket av tilstedeværelsen av aluminium i nervevevet (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10180736/), som kan forårsake en autoimmun prosess rettet mot endrede nevrale proteiner (autoantigener).

Denne andre lederartikkelen setter fokus på den kroniske autoimmune reaksjonen som finnes hos personer med autisme (kronisk encefalitt). Mengden vitenskapelige data som viser tilstedeværelsen av en autoimmun prosess i denne tilstanden står i kontrast til synet om at autisme er en enkel atferdsforstyrrelse / psykisk årsak– (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/). Som vi vil se i senere lederartikler, i tråd med det berømte «prinsippet om sparsommelighet» som har inspirert moderne statistikk, må man identifisere den primære utløsende faktoren for slik autoimmun reaksjonen. Rundt denne finnes flere andre / sekundære faktorer som bidrar til progresjonen og vedlikehold av en encephalitt. Prinsippet brukes daglig i medisinsk praksis for å etablere en enkelt diagnose (den mest sannsynlige), i motsetning til usannsynligheten for at flere diagnoser oppstår samtidig hos en enkelt pasient. Når man identifiserer en sykdoms-diagnose- dvs. den viktigste årsaken til en konstellasjon av kliniske og laboratoriemessige symptomer og funn, er det viktig å forfølge den enkleste forklaringen (ideelt sett den eneste) for alle manifestasjoner.

På samme måte som at det er mindre sannsynlig at en pasient samtidig vil få to ulike sykdommer som debuterer samtidig uten at det er noen sammenheng mellom dem patofysiologisk, – slik er det også usannsynlig at brikkene i dette patofysiologiske puslespillet som vi kaller autisme ikke stammer fra få felles overordnede årsaksfaktor / faktorer.

På samme måte må vi ta fatt i all ny kunnskap som er funnet og rapportert for autisme diganosen, inkludert tilstanden kronisk encefalitt, autoimmunitet, predisponerende genetiske faktorer, og særlig den eksponensielle veksten i forekomst og prevalens som har skjedd de siste 40 til 50 årene. Dette må vi ordne og systematisere og gruppere rundt underliggende årsaker, omtrent som vi vil gjøre ved å sette sammen brikkene i et puslespill. Vi gjentar her :

at uten å identifisere en primær årsak, greier vi ikke å stoppe denne patologiske (inflammatoriske, autoimmune, nevrodegenerative) prosessen som karakteriserer autisme og å gå i gang med forebygging.

Påstanden om at «autisme har flere årsaker som forekommer i ulike kombinasjoner» eller at det er «en svært kompleks og heterogen biologisk lidelse»

(https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(16)32739-1/) motsier sparsomhetsprinsippet (eller «Occams barberkniv»). Slike påstander vanskeliggjør å finne den underliggende årsaken til denne humanitære, sosiale og økonomiske tragedien, og hyppigheten fortsetter å øke raskt uten tiltak som kan forebygge og motvirke sykdommen. I denne serien med lederartikler søker vi å likestille mangfoldet av patofysiologiske funn relatert til autisme med de ulike kliniske og laboratoriemessige manifestasjonene som finnes hos en pasient nettopp for å identifisere en primær en underliggende årsak – til sammenligning en enkelt diagnose (ikke flere diagnoser).

På den annen side: utsagnet om at «autisme er en medfødt sykdom»

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5501015/) ser bort fra det for tiden ubestridte faktum at mange barn – de fleste – utvikler de første manifestasjonene av autisme -regredierer – etter det første leveåret, etter en helt normal innledende psykomotorisk utvikling. «Regressiv autisme» – ble nærmest spekulativt benektet i lang tid

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/).

Regressiv autisme er relativt tydelig og godt beskrevet

(https://goldencaretherapy.com/regressive-autism – 2021):

« Regressiv autisme, også kjent som sent debuterende autisme» innebærer normal nevrotypisk utvikling fra fødsel etterfulgt av tap av ervervede -normale- ferdigheter og gjerne merkbart reduserte sosiale og kommunikative evner . Denne regresjonen skjer oftest mellom 15 og 30 måneder og kan komme – plutselig eller gradvis .

Følgende eksempel er hentet fra en tekst skrevet for noen år siden. Forfatteren forsøkte i 2017 å argumentere mot realiteten om eksistensen av tilfeller av regressiv autisme

(https://www.thetransmitter.org/spectrum/rethinking-regression-autism/):

«… en velfungerende pratsom, nysgjerrig toåring trekker seg brått tilbake. Gutten blir likegyldig til navnet sitt. Han begynner å snakke mindre eller slutter å snakke. Han går fra å leke med mennesker til å bare leke med ting, fra å utforske mange gjenstander og aktiviteter til å bli besatt av noen få. Han mister mange av ferdighetene han hadde mestret og begynner å gynge, snurre, gå på tærne eller flakse med hendene (stimming). Da søker hans livredde foreldre svar fra eksperter. »

… og foreldre får vanligvis ikke klare svar i samsvar med vitenskapelig logikk – bare spekulasjoner. Dette skyldes mangel på en offisiell integrert og rasjonell presentasjon av patofysiologiske trekke som allerede er dokumentert i mange ulike studier. Et slikt gap er nettopp målet som inspirerte disse og påfølgende lederartikler, som også forklarer eksistensen av regressiv autisme.

I motsetning til ovenstående forsøk på å benekte eksistensen av regressiv autisme, har dette i mange år blitt anerkjent i vitenskapelig literatur, der forfatterne påpeker dette nærmest som «spennende og påfallende»

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/), og dermed erkjenner at de ikke vet hvordan dette kan og skal forklares:

«Forekomsten av utviklings regresjon ved autismespekter forstyrrelse (ASD) er et av de mest forvirrende fenomenene ved denne lidelsen. »

«Til dags dato er årsakene til regresjon ved autisme ukjente.»

I denne lederartikkelen gjennomgår vi den direkte virkningen av autoimmunt angrep på tilgangen av et livsviktig næringsstoff til sentralnervesystemet (CNS): vitamin B9 ( «Folat/Folsyre»: Metylfolat og Folinsyre – også kalt Leukovorin). Spesifikke genetiske polymorfismer (SNP – gener med en avvikende struktur ulik standardkonformasjonen) gjør en betydelig andel av barnepopulasjonen spesielt utsatt for en reduksjon i tilførsel av «folater» til CNS.

Autoimmunt angrep mot hjernestrukturer hos barn med autisme diagnose er bekreftet gjennom gjentatte publiserte studier helt fra 1980-tallet og senere bekreftet av flere forfattere

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1750946720300581; https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8955336/; https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/;

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B153.

Evidens som viser at kronisk encefalitt hos autistiske barn involverer autoimmunt angrep mot hjernevev, er som følger:

(I) Produksjon av autoantistoff rettet mot nevrale antigener (hjerneproteiner);

(II) Produksjon av autoantistoff som ikke spesifikt retter seg mot nevrale antigener;

(III) Samsvar mellom mengden autoantistoff i sirkulasjon og alvorlighetsgraden (av autisme);

(IV) Tilstedeværen av lymfocytter som infiltrerer hjernen til barn med autisme;

(V) Th17-immunrespons (indusert av interleukin 17-produserende hjelperlymfocytter, typisk ved autoimmune tilstander) er beskrevet hos barn med autistisme diagnose;

(VI) Reduksjon av autisme symptomer ved behandling med kortikosteroid- eller immunglobulin ;

(VII) Forekomst av autoimmune og immunmedierte lidelser som komorbiditet ved autisme;

(VIII) Økt forekomst av autoimmune sykdommer blant slektninger (familiehistorie med autoimmune lidelser øker risikoen for autisme);

(IX) I likhet med klassiske autoimmun sykdommer observeres positiv virkning av tilskudd med kolekalsiferol (Vitamin D) også ved autisme;

(X) Bevismateriale viser arvelig resistens mot de immunregulerende effektene av kolekalsiferol (eller «vitamin» D, som hemmer Th17-aktivitet) hos «autister».

Her følger en presentasjon av publikasjoner gruppert som over.

(I) Produksjon av autoantistoff rettet mot nevrale antigener (hjerneproteiner);

Immunsystemet til personer med autisme lager et bredt utvalg av autoantistoffer som retter seg mot nevrale antigener (https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90 ; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6952169/) med reaktivitet rettet mot ulike områder i sentralnervesystemet og ulike nevroner. Sammen med de her etterfølgende publiserte data, kan ikke produksjonen av autoantistoffer betraktes som bare et tilfeldig følgefenomen i prosessen som forårsaker autisme; snarere bør det betraktes som en kardinal / hoved faktor i den inflammatoriske prosessen som er skadelig for sentralnervesystemet (et følge / epifenomen er et fenomen assosiert med en skadeprosess men uten at det er en årsakssammenheng).

I følge sparsomhets- prinsippet må den primære årsaken til autisme forklare både det brede repertoaret av produserte autoantistoffer og variasjonen av nerveregioner og celler som blir rammet / skadd . I innledningen til denne lederartikkelen hevder vi at den primære årsak som ulike forverrende faktorer graviterer rundt bli identifisert i en fremtidig lederartikkel, ved å bruke kausalitetskriteriene etablert av Austin Bradford Hill i 1965 og som har vært bredt anerkjent innen vitenskapsteori siden den gang.

Singh et al. identifiserte først tilstedeværelsen av autoantistoffer rettet mot CNS-proteiner hos autistiske barn i 1988. De fant antistoffer mot neuron axon filament protein (NAFP) i blodet til 10 av 15 barn med autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3144935/). Antistoffer mot myelin basisk protein (MBP) ble identifisert hos individer med ASD i 1993

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7682457/) – et funn som ble replikert i 1998

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/) og igjen i 2006

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181614/). Tilstedeværelsen av anti-NAFP-antistoffer ble også bekreftet i 1998 ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/). I 2013 ble signifikant forhøyede nivåer av anti-MBP-antistoffer bekreftet sammenlignet med friske kontrollpersoner (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/). Den samme studien viste signifikant forhøyede nivåer av anti-myelin-assosiert glykoprotein («anti-MAG»)-antistoffer sammenlignet med friske kontrollpersoner. Den samme studien viste også sammenhengen mellom disse autoantistoffene og alvorlighetsgraden av autisme:

«Pasienter med alvorlig autisme hadde signifikant høyere serum anti-MBP og anti-MAG autoantistoffer enn barn med mild til moderat autisme, henholdsvis P = 0,047 og P < 0,001 (tabell 1 og 2).»

Andre studier har vist en signifikant økning i forekomsten av anti-NAFP og anti-gliafibrillært surt protein (GFAP) hos autistiske barn, men ikke hos individer med psykisk utviklingshemming

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887899497000453).

Nyere studier har funnet autoantistoffer rettet mot regioner i prefrontal cortex, caudatus, putamen, lillehjerne og gyrus cingulatus i hjernen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16842863/) og hypothalamus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17804536/) hos barn med ASD.

Forfatterne av denne siste studien konkluderer med:

« -den potensielle rollen til disse autoantistoffene i autisme er for øyeblikket er ukjent, men deres tilstedeværelse tyder på tap av selvtoleranse for ett eller flere nevrale antigener i tidlig barndom.»

Slik fant også forskere i en annen studie publisert i 2009 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706993/) at 21 % av prøver fra plasma fra barn med ASD var svært immunreaktive mot primat-Golgi-nevroner. Disse hemmende internevronene befinner seg i den granulære delen av lillehjernen. Forskerne bruker nevrotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA) til å påvirke eksitatoriske synapser, noe som gjør en balanse mulig mellom stimulering og hemming. Denne avvikende immunreaktiviteten ble ikke observert når plasma kom fra aldersmatchede, «nevrotypiske» barn / kontroller. En senere studie fant at autoreaktivitet /autoimmunitet også rettet seg mot andre GABAerge internevroner fordelt over hele neocortex og i mange subkortikale regioner, inkludert overflate lagene i cortex

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521495/). Andre forfattere fant at immunreaktivitet rettet mot Golgi-nevroner og andre internevroner korrelerer med alvorlighetsgraden av atferdsmessige og emosjonelle endringer / forstyrrelser hos barn med autisme diagnose

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3313674/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420487/;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4111628/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851). Endringer i strukturen til lillehjernen og sammensetningen av lillehjernens nevronpopulasjon er blant de mest konsistente avvikene ved autisme, nettopp slik studiene over viser (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468308/).

I motsetning til hva man tidligere trodde: immunceller går rutinemessig over/inn i sentralnervesystemet (CNS), også i fravær av betennelse, for å utføre immunologisk overvåking. Lokal antigen presentasjon for å produsere antistoff, og vekst av lymfocyttkloner skjer også i et friskt nervesystem (https://www.nature.com/articles/nn.3161). Ved betennelser/ nevroinflammasjon blir barrierene som skiller hjernen fra sirkulasjonen forstyrret, og da øker overgangen av celler og makromolekyler mellom blodet og hjernen.

(https://www.mdpi.com/1422-0067/24/16/12699). Når autoantistoffer rettet mot GABAerge nevroner vil da kunne redusere antallet eller aktiviteten til disse hemmende cellene. Dette vil kunne bidra til ubalanse mellom stimulering og hemming – en ubalanse som lenge har blitt foreslått som en markør for / forklaring på forstyrrelsen av sensoriske, hukommelses-, sosiale og emosjonelle systemer som en finner ved autisme

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6748642/).

Gliaceller (som bidrar til å beskytte, støtte og gi næring til nevroner) har nå lenge vært kjent for å kunne formere seg / regenerere. Slik var det ikke tidligere. Danning av nye nevroner er også vist i det voksne sentralnervesystemet i over et kvart århundre. Nye nevroner oppstår fra multiplikasjonen av celler som ligger rundt hulrommene og kanalene som cerebrospinalvæsken sirkulerer gjennom – det «subependymale» laget. Begrepet «ependyma» viser til laget av celler som kler de indre hulrommene i hjernen (ventriklene), mens den «subependymale» regionen betegner området ved siden av ventriklene. Cellene her klassifiseres i to typer: nevrale stamceller og nevrale progenitorceller, der sistnevnte er stammer fra nevrale stamceller. Når de formerer seg, fører begge til dannelsen av nye nevroner (nevrogenese) og to typer gliaceller: astrocytter og oligodendrocytter, som utgjør «makroglia». Disse deltar i danning og modningen av nervesystemet, ikke bare i embryonale og føtale faser, men også etter fødselen, og produksjonen av nye nevroner fortsetter/ kan fortsette inn i alderdommen. Disse nydannede nevronene («nevroblaster») er i stand til å vandre fra den subependymale regionen til forskjellige områder i vårt nervesystem, og støtter slik nervecellepopulasjonen og funksjonen til disse

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6782600/; https://www.jneurosci.org/content/22/3/612.short; https://www.nature.com/articles/nm1198_1313; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214854X20300133 ).

Nevrogenese er sannsynligvis involvert i prosessene for å tilegne seg ferdigheter i barndommen, som språk (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844860/). Videre krever normal utvikling av nervesystemet i barselsperioden eliminering av et overskudd av forbindelser (synapser) mellom nerveceller gjennom en prosess som kalles «synaptisk beskjæring»

(https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1202529). Denne prosessen blir hemmet i hjernen til personer med autisme diagnose (https://www.nature.com/articles/mp2016103).

Een finner et økt serumnivå av autoantistoffer mot humane nevrale stamceller hos pasienter med autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/). Og serum fra autismepasienter bremser differensiering og modning av nevrale stamceller i kultur (in vitro). Dette demonstrerer en autoimmun tilstand som kan være en av mekanismene for (nevro) utviklingsforstyrrelse ved autisme – og slik autisme ofte blir beskrevet – som en utviklingsforstyrrelse, pga hemming av nevrogenese (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/ ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/).

Overdreven mikroglia aktivering, som en del av mekanismen involvert i betennelsen som påvirker den autistiske hjernen beskrevet over

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395620308785), vil endre den nevrale synapse beskjæringen av nervecellene. Dette kan så føre til et overskudd av stimulerende / eksitatoriske synapsene i større grad enn hemmende synapser

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168010215001625 ), og slik bidra gjennom denne mekanismen, til en hypereksitasjon som kan ligge til grunn for hyperaktivitet som hyppig finnes hos autister.

Produksjonen av autoantistoffer rettet mot serotoninreseptorer i den autistiske hjernen bidrar til feilfunksjon og ubalanse (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/) ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1375597/). Serotonin er en nevrotransmitter / siglanstoff av grunnleggende betydning for emosjonell atferd. Svekket serotoninerg aktivitet vil endre oppmerksomhet og emosjonelle reaksjoner på ytre stimuli

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569733910700904), slik en ser det ved autistisk atferd (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0890856713003080). Antistoff rettet mot serotoninreseptoren hos et autistisk barn viste verdier på 600 og 980 fmol /ml serum i to prøver samlet inn med én måneds mellomrom. Dette er nivåer mye høyere enn nivåene av antistoffer rettet mot nikotinreseptorene til nevrotransmitteren acetylkolin, slik en ser det ved myasthenia gravis, der serum-autoantistofftitre når maksimale verdier på 45 fmol /ml, noe som resulterer i en målbar reduksjon i skjelettmuskelstyrke

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/).

Blant autoantistoffene rettet mot hjerneceller som finnes i serumet til autistiske barn, er det også antistoffer mot myelin-assosiert basisk glykoprotein (anti-MAG) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22898564/ ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/ ), anti-myelin basisk protein (anti-MBP) ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/) og anti-gangliosid M1-antistoffer (den mest tallrike glykosfingolipidkomponenten i nevrale membraner). De høyeste nivåene av disse autoantistoffene finner en også i de mest alvorlige tilfellene

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/).

Andre spesifikke hjerne-autoantistoffer, som anti-myelin basiske protein-antistoff (MBP)

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/ ), anti-myelin-assosierte glykoprotein-antistoffer og anti-gangliosid M1-antistoffer (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/), er funnet hos autistiske barn.

(II) Produksjon av autoantistoff som ikke spesifikt retter seg mot nevrale antigener;

Det antinukleære antistoffet (ANA) består av antistoffer rettet mot strukturer (antigener) som befinner seg i kjernen og cytoplasmaet til celler, slik som proteiner, nukleinsyrer (DNA, RNA) og protein-nukleinsyrekomplekser. I flere tiår har dets tilstedeværelse i sirkulasjonen blitt ansett som grunnleggende i diagnostikken av autoimmun sykdommer

(https://ard.bmj.com/content/73/1/17.short; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173574310700496). Produksjonen av disse autoantitoffene i et individs immunsystem (også hos barn) indikerer at en autoimmun sykdom kan være tilstede eller under utvikling, slik som Systemisk Lupus Erythematosus (SLE), sklerodermi (lokalisert eller systemisk), blandet bindevevssykdom (med blandede trekk ved SLE og polymyositt), revmatoid artritt, juvenil revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, polymyositt og dermatomyositt (https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/14897-antinuclear-antibody-test-in-children; https://www.researchgate.net/publication/333705452_Pattern_and_Frequency_of_Anti-nuclear_Antibody_Positivity_in_Paediatric_Rheumatic_Diseases).

Som man da ville forvente ved funn av autoimmune mekanismer i autisme, har man også funnet positiv ANA-test hos autistiske barn, også assosiert med alvorlighetsgraden av autistiske manifestasjoner og tilstedeværelse av elektroencefalografiske (EEG) endringer / avvik

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

Antifosfolipid-antistoffer er autoantistoffer som retter seg mot protein bundet til fosfolipider (grunnleggende (lipid)strukturer i cellemembraner) (https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/plasma-membranes/a/structure-of-the-plasma-membrane#:~:text=v%C3%AAm%20dos%20carboidratos.-,Fosfolip%C3%ADdios,t%C3%AAm%20regi%C3%B5es%20hidrof%C3%ADlicas%20e%20hidrof%C3%B3bicas). Tilstedeværen av disse antistoffene fører til AntiPhosfolipid-antistoffSyndrom (APS – en multisystem autoimmun sykdom – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Resultatet er økt risiko for trombotiske hendelser, graviditetsmorbiditet og flere andre autoimmune og inflammatoriske komplikasjoner (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Selv om det opprinnelig ble beskrevet i sammenheng med lupus (SLE), er APS også funnet å eksistere uavhengig av SLE med omtrent samme hyppighet (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). I tillegg til SLE er sykdommer som trombocytopeni, hemolytisk anemi, hjerteklaffsykdom, pulmonal hypertensjon, mikroangiopatisk nefropati, hudsår, livedo reticularis, refraktær migrene, kognitiv dysfunksjon og aterosklerose assosiert med APS

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459442/). Forhøyede nivåer av antifosfolipid-autoantistoffer (anti-kardiolipin, anti-β2-glykoprotein 1 og anti-fosfoserin) er funnet hos autisme pasienter, og disse er også assosiert med alvorlighetsgraden av atferdsendringer

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/), som også støtter opp om involvering av autoimmune mekanismer i autisme.

Anti-endotelcelle-antistoffer er en heterogen gruppe antistoffer rettet mot cellene som kler blodårene. Siden oppdagelsen på 1970-tallet har disse autoantistoffene blitt identifisert ved flere tilstander karakterisert av vaskulær betennelse, inkludert SLE, APS, systemisk vaskulitt, revmatoid artritt, systemisk sklerodermi og avstøting av organtransplantasjoner

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997216302798). I likhet med hva som skjer med ANA og antifosfolipid-antistoffer, har tilstedeværen av høyere konsentrasjon av sirkulerende anti-endotelcelle-antistoffer en direkte sammenheng med alvorlighetsgraden av atferdsendringer hos personer med autisme

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub).

Påvisning av antimitokondrielle antistoffer (AMA) brukes til å diagnostisere den autoimmune sykdommen kalt primær biliær kolangitt. Det kan også forekomme ved andre autoimmune sykdommer, som Sjögrens syndrom, systemisk sklerose (eller sklerodermi), polymyositt/dermatomyositt, juvenil idiopatisk artritt, SLE og autoimmun hepatitt

(https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-021-08904-y; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889857X05702970). Anti-dobbelttrådet DNA-antistoffer regnes som svært spesifikke markører for SLE

(https://www.nature.com/articles/s41584-020-0480-7) og lupoid autoimmun hepatitt

(https://www.nature.com/articles/s41584-021-00573-7). Tilstedeværelsen av AMA

(https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1742-2094-7-80; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/), anti-dobbelttrådet DNA-antistoffer og ANA

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/) og anti-nukleosom-antistoffer

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708718/) er også dokumentert i serumet til autistiske individer (nukleosomer er strukturelle enheter som danner kromosomer og er sammensatt av to spiraler av DNA viklet rundt en proteinskive bestående av fire par proteiner kalt histoner). Anti-nukleosom-antistofftesten anses som svært sensitiv og spesifikk for diagnostisering av SLE

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20374326/). Dette indikerer at autoimmun aktivitet som finnes ved autisme, og som er en del av den inflammatoriske prosessen som er beskrevet i den første/forrige lederartikkel i denne serien, ofte ikke bare er organspesifikk. Med andre ord er den kanskje ikke utelukkende rettet mot hjernen eller sentralnervesystemet til den med autisme, men snarere en tilstand der immunforsvaret ofte angriper flere andre organer eller organsystemer.

Igjen, i tråd med sparsommelighetsprinsippet, der den enkleste og mest omfattende forklaringen bør anses som den mest sannsynlige for ethvert fenomen (inkludert enhver sykdom), må søket etter den primære, avgjørende årsaken til autisme nødvendigvis identifisere som årsaksfaktor en faktor som kan forklare ikke bare har angrep mot sentralnervesystemet, men også den autoimmune aggresjonen rettet mot andre organer og systemer.

(III) Korrelasjon mellom nivåer av autoantistoffer i sirkulasjon og alvorlighetsgraden av autisme

Mengden / byrden / nivået av Autoantistoff er markør for aktiviteten og alvorlighetsgraden av autoimmune sykdommer (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209428/).

Denne korrelasjonen (direkte sammenhengen) bekrefter at autoimmune fenomener er involvert i patofysiologien til autisme, og er dokumentert hos autistiske barn

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851 ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

(IV) Tilstedeværelse av lymfocytter som infiltrerer hjernen til personer med autisme

Lymfocyt akkumulering finnes i vev og organer som er rammet av autoimmune sykdommer. I forbindelse med betennelse og produksjon av autoantistoffer regnes dette funnet (finnes i biopsier og autopsier ved mikroskopering) som kjennetegnet på autoimmune sykdommer

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832720/; https://pathology.jhu.edu/autoimmune/damage).

På samme måte er patologisk lymfocyt infiltrasjon påvist i hjernen til personer med autisme

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7210715/). Sammen med evidens for en aktiv inflammatorisk prosess i hjernen (kronisk encefalitt: første lederartikkel i denne serien) og repertoaret av antistoffer produsert mot hjernevev som er oppført her, fullfører tilstedeværelsen av autoreaktive lymfocytter som infiltrerer nervevev hos barn med autisme diagnose: dette oppfattes som / ansees som kjennetegnet på autoimmun reaksjon involvert i den patofysiologiske mekanismen til autisme.

I tillegg gir oppdagelsen av aktive lymfekar som forbinder sentralnervesystemet med lymfesystemet en mulig forklaring på – (https://www.nature.com/articles/npp2016158 ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077718/) en mulig kommunikasjonskanal som autoimmun aktivitet kan virke gjennom på og i hjernen som ved andre autoimmune nevrologiske sykdommer så vel som andre psykiartiske sjukdommer karakterisert med inflammasjon i hjernen.

(V) Th17-immunrespons (indusert av interleukin 17-produserende hjelperlymfocytter, typisk ved autoimmune tilstander) er beskrevet hos barn med autistisme diagnose.

(https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00733-8)

(https://link.springer.com/article/10.1186/s13229-021-00472-4).

(VI) Reduksjon av autisme symptomer ved behandling med kortikosteroid- eller immunglobulin ;

Av de mest klassiske og typiske reaksjonene ved autoimmune sykdommer er den sterke responsen på bruk av legemidler som gjerne anses å være de mest potente immunsuppressive og antiinflammatoriske midlene: glukokortikoider (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11457656/). Dette gjelder også ved autoimmune sykdommer som rammer nervesystemet

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11430999/), slik som multippel sklerose (MS)

( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23229226/). Kjernetrekk ved autisme responderer tilsvarende på kortikosteroidbehandling (https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2377-14-70; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168067/; https://www.scielo.br/j/jped/a/PBQNCqJ5L4cyqLXF5hyCxQy/?lang=en#), noe som forteller at det er en autoimmun mekanisme involvert i patofysiologien til autisme.

Slik kan også autoimmune sykdommer bedres med immunglobulinbehandling når andre terapeutiske tilnærminger mislykkes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062358/ ), noe som er mye rapportert (https://ameripharmaspecialty.com/ivig-and-autoimmune-diseases/). Som ytterligere bevis på involveringen av autoimmune mekanismer i autisme, har den samme effekten blitt rapportert på manifestasjoner av denne lidelsen

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30097568/ ; https://www.mdpi.com/2075-4426/11/6/488).

(VII) Forekomst av autoimmune og immunmedierte lidelser som komorbiditet ved autisme;

Allergi, astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, urtikaria, diabetes type 1, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom) og psoriasis er komorbiditeter ved autisme; Det vil si at de finnes hos individer med autisme med en høyere hyppighet enn i resten av befolkningen og / eller hos individer uten autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/; https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1189/jlb.1205707; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511918/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1750946712001018; https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=78725; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939694/). Atopisk dermatitt er ikke bare assosiert med en større sannsynlighet for autisme, men også med større alvorlighetsgrad / Symptombelastning

( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/). Dette tyder på felles årsaksfaktorer for disse to tilstandene.

(VIII) Økt forekomst av autoimmune sykdommer blant slektninger (familiehistorie med autoimmune lidelser øker risikoen for autisme);

Denne gruppen av bevis viser at barn som har familiemedlemmer med autoimmune sykdommer, som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, cøliaki, ulcerøs kolitt, type 1 diabetes, hypotyreose, Hashimotos tyreoiditt, psoriasis og revmatisk feber, har større sannsynlighet for å utvikle autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/)

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981892/ https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/485932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14595086/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10385847/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19581261/ ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16598435/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9025211/).

Barn med foreldre som har autoimmune sykdommer kan ha 50 % høyere risiko for å utvikle autisme (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/).

(IX) I likhet med klassiske autoimmun sykdommer observeres positiv virkning av tilskudd med kolekalsiferol (Vitamin D) også ved autisme;

«Vitamin» D (Kolekalsiferol, – preaktiv form er kalsidiol eller kalsifediol og aktiv form er kalsitriol) har en struktur som ligner / kjemisk slektskap med steroidhormoner (østrogen, progesteron, testosteron og kortisol). I likhet med steroidhormoner er det laget fra kolesterol. Kalsitriol har reseptorer i cellekjernen og virker ved å modifisere genetisk aktivitet – det påvirker / styrer aktiviteten til tusenvis av gener (https://www.mdpi.com/2073-4425/14/9/1691; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0039128X23000995). Med kjernereseptorer tilstede i nesten alle, om ikke alle, kjerneholdige celler

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986112001324; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9325172/), så vel som i cellemembraner

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341182/), har “vitamin” D (som et hormon eller en steroidhormonforløper) flere varierte virkninger på den menneskelige organismen.

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4045445/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064). På grunn av de mange varierte viktige virkningene det har for menneskers helse, det faktum at det produseres ved å eksponere huden for sol – noe som feilaktig anses som risikabelt

(https://www.grassrootshealth.net/blog/shadow-can-tell-right-time-make-vitamin-d/), og det innelivet som er typisk for moderne livsførsel (https://link.springer.com/article/10.1186/s12889-017-4436-z ; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064) , har mangelen på dette «pre steroidhormonet» («vitamin» D) nådd epidemiske proporsjoner

(https://go.gale.com/ps/i.do?id=GALE%7CA592138121&sid=googleScholar&v=2.1&it=r&linkaccess=abs&issn=15228606&p=AONE&sw=w&userGroupName=anon%7E84477f50&aty=open-web-entry; https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/81/10/1290/7071638?redirectedFrom=PDF&login=false; https://www.scielo.br/j/abem/a/78X5HHQSwzZtc435P9CsjCg/?lang=en). Denne mangelen- absolutt eller relativ – har betydelige negative følger for hjernens utvikling før og etter fødsel , og kan strekke seg gjennom hele et individs levetid

(https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/fo/d3fo00166k).

Lave vitamin D-nivåer (skjult- usynliggjort av laboratoriereferanseverdier)

(https://www.grassrootshealth.net/wp-content/uploads/2017/05/dip_with_numbers_nmol_051317.pdf; https://www.mdpi.com/2072-6643/16/11/1666), «anbefalte» tilskuddsdoser lavere enn det som faktisk er nødvendig

(https://www.mdpi.com/2227-9067/1/2/208 ), kombinert med genetisk og ervervet resistens mot Calsitriol /VDR binding / effekt (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/) bidrar til en økende forekomst av en rekke sykdommer, inkludert multippel sklerose, revmatoid artritt, inflammatoriske tarmsykdommer (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), cøliaki, uveitt, dermatologiske sykdommer, Bekhterevs sykdom, fibromyalgi, diabetes, hypertensjon, tuberkulose, COVID-19 og kreft (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032242/; https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00577-2; https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1200072109; https://www.nature.com/articles/s41430-020-0661-0; https://apcz.umk.pl/QS/article/view/54077; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0039625721001685; https://www.nature.com/articles/nrcardio.2009.135; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.950465/full; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11115787/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009898114003921; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913005411).

Som Wacker og Holick fremhevet i sin publikasjon fra 2012 (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

«Vitamin D, «solskinnsvitaminet», har fått mye oppmerksomhet i det siste som følge av en voldsom økning i antall publikasjoner som viser at vitamin D spiller en avgjørende rolle i en rekke fysiologiske funksjoner og forbinder vitamin D-mangel med mange akutte og kroniske sykdommer, inkludert forstyrrelser i kalsiummetabolismen, autoimmune sykdommer, noen kreftformer, diabetes mellitus type 2, hjerte- karsykdommer og infeksjonssykdommer.»

Det er trygt å behandle pasienter med autoimmune sykdommer med høye doser vitamin D

(https://www.mdpi.com/2072-6643/14/8/1575/review_report). De kan ha polymorfismer (SNP-er) som påvirker enhver kombinasjon av de ni genene som vitamin D krever for å produsere ulike biologiske effekter, som for eksempel regulering av immunforsvaret

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/). Disse genetiske polymorfismene kan tydeligvis forårsake resistens mot effektene av vitamin D, noe som øker autoantigen intoleransen

(https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6712894/) og derfor krever økt nivå av Vitamin D.

De grunnleggende rollene til dette steroidhormonet (i form av kalsidiol og kalsitriol) i regulering og styrking av immunforsvaret (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489210000378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2861286/; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1186635/full), samt i funksjoner i sentralnervesystemet

(https://academic.oup.com/jbmrplus/article/5/1/e10419/7486306?login=false), er relevante videre i denne presentasjonen / lederartikkelen.

Eyles framhever i sin artikkel (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

«Det finnes nå også gode bevis som knytter vitamin D-mangel under svangerskap og/eller nyfødtperiode – sammen med økt risiko for nevroutviklingsforstyrrelser, som schizofreni og autisme, og vitamin D-mangel hos voksne til visse degenerative tilstander.»

I likhet med positive effekter ved autoimmune sykdommer

(https://www.nature.com/articles/ncprheum0855; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998156/), har vitamin D som tilskudd også positive virkninger på autisme. I en nylig oversikt (2024) – en analyse over ulike systematiske oversikter og metaanalyser om et spesifikt emne – konkluderer Jiang og kolleger

(https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/NDS.S470462#abstract):

«Basert på grundig analyse fant vi at vitamin D-mangel tidlig i livet er en risikofaktor for utvikling av autismespekterforstyrrelser (ASD), og at vitamin D-tilskudd forbedrer kjernesymptomene ved autismespekterforstyrrelser. Studien vår konkluderer med at vitamin D-tilskudd er gunstig for personer med autisme, at vitamin D-mangel tidlig i svangerskapet øker risikoen for autismespektrumforstyrrelser, og at studien vår støtter ideen om at forebygging begynner med vitamin D-tilskudd tidlig i livet.»

(X) Bevismateriale viser arvelig resistens mot de immunregulerende effektene av kolekalsiferol (eller «vitamin» D, som hemmer Th17-aktivitet) hos «autister».

Ved autoimmune sykdommer generelt, kan genetiske polymorfismer relatert til vitamin D-aktivitet (https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)03731-9) forårsake resistens og hemme/ dempe effektiviteten (inkludert virkningen på immunforsvaret)

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/ ). Slike polymorfismer som påvirker de samme genene er også beskrevet ved autisme (https://www.mdpi.com/2076-3425/7/9/115; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111916303614); https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207492/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037837821500119X ).

Guerine og medarbeidere (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279) observerte korrelasjon mellom en spesifikk polymorfisme (SNP) i vitamin D-reseptorgenet (VDR) og alvorlighetsgraden av autisme:

«Til slutt dukket det opp en sterk gen-dose-assosiasjon mellom FokI (T)-allelen og både høyere Childhood Autism Rating Scale-skåre (Pc = 0,01) og spesielt hyperaktiv atferd (Pc = 0,006) hos barn med ASD.»

Disse genetiske polymorfismene, er i stand til å forårsake resistens / redusert effektivitet av vitamin D. For å imøtegå det vil økt blodnivå ved å innta høyere doser som tilskudd (som kompenserer for resistensnivået), slik som de som brukes ved psoriasis og vitiligo, vil kunne gjenopprette immun- effektene av vitamin D også ved autisme.

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494059/).

Ved autisme er ofte vitamin B9 opptak og aktivering ved metylering hemmet av autoimmunitet – noe som fører til ytterligere skade på nerveceller.

Folat (eller vitamin B9), –de naturlige formene er metylfolat (eller metyltetrahydrofolat , den aktive formen) og folinsyre (eller D,L- leukovorin, eller 5-formyltetrahydrofolat), er et B-vitamin essensielt for normal utvikling og fysiologi i sentralnervesystemet. Avvikende folatnivåer (eks lave CNS-nivåer til tross for normale blod/serumnivåer) og i folatrelaterte veier (genetiske polymorfismer som påvirker enzymer involvert i metyl metabolismen) blir ofte identifisert hos barn med autisme. Det er også kjent som cerebral folatmangelsyndrom («CFD» – finnes også ved schizofreni og andre nevroutviklingsforstyrrelser (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8622150/); https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2012-0543/html).

Nervesystemet krever høyere konsentrasjoner av B9/folat enn det som finnes i blodet. For å oppnå det i nervevevet må folat krysse barrierene som skiller blodet fra sentralnervesystemet: blod-hjerne-barrieren og blod-cerebrospinalvæske-barrieren. Dette skjer ved transport av folat til sentralnervesystemet i hovedsak av to svært spesifikke opptaks systemer

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32200980/):

(1) En transportmekanisme med høy affinitet (der folat overføres til nervevev med et energiforbruk) kalt «Folatreseptor alfa». Dette er den primære mekanismen for folatoverføring til hjernen, som er i stand til å pumpe folat til nivåer tre ganger høyere enn i blodet. Transport skjer gjennom en mekanisme som kalles «potocytose», hvor reseptorbundet folat i cellemembran internaliseres og kan resirkuleres tilbake til cellemembranen.

(2) En transportmekanisme som gjør at folater kan overføres passivt til sentralnervesystemet gjennom «folatbærer» uten å bruke energi. Dette sekundære systemet kan bare utjevne folatnivåene i hjernen med nivåene i blodet. Med andre ord opprettholdes samme konsentrasjon av folat i blodet og sentralnervesystemet i balanse når dette transportsystemet er det eneste tilgjengelige alternativet.

Det som ville være en tredje transportørmekanisme («protonkoblet») fungerer faktisk som en del av mekanismen mediert av folatreseptor- alfa på nivået av blod-spinalvæske-barrieren (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074442/).

Autistiske barn har høye nivåer av autoantistoffer rettet mot nevroner, og konsentrasjonen av disse antistoffene korrelerer direkte med alvorlighetsgraden av deres nevropsykiatriske tilstand (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/). Flere studier har vist at blant autistiske barn har

70 % antistoff rettet mot folatreseptoren (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/).

Avhengig av typen antistoff som produseres, blokkeres, og / eller ødelegges folatreseptorer. Førstnevnte blokkerer folatbindende lomme, mens bindende antistoffer kan feste seg til andre steder på proteinstrukturen til folatreseptor-alfa, etterfulgt av tiltrekning av komplement, inflammasjon – aktivering av cytokiner og til slutt ødeleggelse av antigen-antistoffkomplekset

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/). Hjernen blir da avhengig av den andre kategorien av folattransporter, men oppnår bare et minimumsnivå av folat, som er utilstrekkelig for de biologiske behovene til nerveceller. Denne tilstanden (karakterisert av normale folatnivåer i blodet og reduserte nivåer i cerebrospinalvæsken – eller «CSF») har blitt kalt «cerebral folatmangel» (CFD)-syndrom og har også blitt funnet ved andre nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser, som Rett syndrom, psykose, refraktær (intensiv) schizofreni, schizoaffektive lidelser, behandlingsresistent alvorlig depresjon hos voksne, spastisk-ataktisk syndrom og behandlingsresistent epilepsi

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/).

CFD resulterer i svekking av de metabolske veiene som brukes i syntesen av nukleinsyrer (og dermed hemming av nevrogenese – dannelsen av nye nevroner fra stamceller som befinner seg i sentralnervesystemet) (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844021021745). Det påvirker metyleringsprosesser, som er avgjørende for å regulere genuttrykk- transkribering, og hindrer beskyttelsesmekanismer mot de skadelige virkningene av frie radikaler – cellulært «avfall» som må fjernes / nøytraliseres kontinuerlig for å forhindre mitokondrie og nervecelleskade (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

En viktig konsekvens av CFD er også redusert glutationsyntese. Glutation er en viktig / sentral endogen antioksidant som spiller en avgjørende rolle i å beskytte celler mot eksogene (som tungmetaller) og endogene toksiner, spesielt i sentralnervesystemet (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22528835/). Avvik i (redusert) glutation (GSH) metabolisme resulterer i oksidativ skade på cellulært DNA, proteiner og lipider. GSH avvik og markører for oksidativ skade har blitt dokumentert post mortem i hjerneområder involvert i tale, følelser og sosial atferd hos personer med autisme (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835). Faktisk er metylerings- og redoksavvik så utbredt ved autisme at det har blitt foreslått at deres biomarkører skal brukes til diagnostisering av ASD (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Videre har folatreseptor alfa funksjoner uavhengig av dens rolle som folattransportør; den spiller også en rolle i å opprettholde repertoaret av stamceller som nye nevroner stadig må komme fra (nevrogenese) både i prenatallivet og gjennom hele et individs levetid

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5268765/). Autoimmunitet mot folatreseptor alfa (Frat) -ofte i høye nivåer hos autistiske barn, kompromitterer derfor også tilheling av skadd nervevev av en inflammatorisk prosessen som kjennetegner tilstanden.

Cerebralt folatmangelsyndrom identifisert ved autisme kan behandles med høye doser oral FOLINSYRE (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/). Folsyretilskudd (Folat-) er kontraindisert, og hvis brukt, kan det forverre metylfolatmangel i cerebrospinalvæsken (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494987/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/). Økte / høye serumfolat nivåer medfører overføring av dette vitaminet over BBB via den “Redusert folat transporter”. Forhøyede (suprafysiologiske) serumnivåer gjenoppretter deretter CNS’ egne høyere (fysiologiske) konsentrasjoner.

I 2013 fant Frye et al. at antistoffer rettet mot folatreseptoren alfa var tilstede hos 75 % av barn med autisme når både blokkerende og bindende antistoffer ble vurdert, hvor 29 % var positive for begge typer antistoffer (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Administrasjon av folinsyre (leukovorin) i en dose på 2 mg per kg per dag (maksimal dose på 50 mg per dag) ga forbedringer i kommunikasjon, språk, oppmerksomhet og stereotypisk atferd hos behandlede barn sammenlignet med ikke-supplerte kontrollpersoner med ASD (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Denne terapeutiske tilnærmingen ble gjennomgått i 2020 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/), og forfatterne anbefalte å gradvis øke dosen i løpet av de første 2 ukene for å unngå en mulig forbigående økning i agitasjon som av og til rapporteres av foreldre. De observerte imidlertid ikke selv en slik bivirkning; tvert imot fant de en forbedring i opphisselse og agitasjon etter omtrent ni ukers behandling. Disse resultatene indikerer at blant autistiske individer som produserer antistoffer mot folatreseptoren alfa, kan noen av de autistiske manifestasjonene skyldes, eller forverres av, cerebralt folatmangelsyndrom, som kan korrigeres ved å administrere høye doser folinsyre .

Tilstedeværelsen av polymorfismer som påvirker genet for et enzym som spiller en nøkkelrolle i folatmetabolismen (metylentetrahydrofolatreduktase, MTHFR) forekommer hos en betydelig andel av befolkningen (https://www.racgp.org.au/afp/2016/april/mthfr-genetic-testing-controversy-and-clinical-imp).

Spesielt tilstedeværelsen av C677T-varianten av MTHFR-genet utgjør en risikofaktor for autisme (https://journals.lww.com/psychgenetics/abstract/2009/08000/aberrations_in_folate_metabolic_pathway_and.2.aspx) og kan samhandle med polymorfismer som påvirker andre gener relatert til folatmetabolisme (som 19-basepar-delesjonspolymorfismen til enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR) og G80A SNP som påvirker genet for redusert folatbærer) for å øke risikoen for autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/). Det er tydelig at disse polymorfismene kan forverre cerebralt folatmangelsyndrom, spesielt når de oppstår i forbindelse med dette. Identifiseringen av en polymorfisme som påvirker DHFR-genet som en annen risikofaktor for autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/) understreker ytterligere behovet for å unngå folsyretilskudd hos autistiske barn, siden metabolismen (reduksjonen) av dette syntetiske folatet krever DHFR-aktivitet.

MTHFR krever vitamin B2 (riboflavin), som fungerer som kofaktor (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6145/). Riboflavinmangel kan igjen skyldes genetiske faktorer som er utbredt i den generelle befolkningen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1918332/), noe som potensielt representerer en tilleggsfaktor som bidrar til mottakelighet for autisme. Dermed kan administrering av suprafysiologiske doser av riboflavin vise seg å være gunstig.

Som konklusjon i denne andre lederartikkelen viser bevisene som er samlet opp de siste tiårene at autoimmune mekanismer spiller en fundamental rolle i patofysiologien til kronisk encefalitt assosiert med autisme (karakterisert i den første lederartikkelen). Triaden som anses som «kjennetegnet» på en autoimmun sykdom (betennelse, produksjon av autoantistoffer og lymfocyttinfiltrasjon) er tilstede i autisme. I den neste lederartikkelen vil vi se at påstanden om at «opprinnelsen til autoimmunitet ved autisme er ukjent» (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/ – side 465) er en dårlig fundert påstand som ikke lenger støttes .

*All publications on this site are the sole responsibility of its creator and sole administrator, Celso Galli Coimbra, OABRS 11352, e-mail cgcoimbra@gmail.com