Le processus inflammatoire chronique qui endommage le cerveau des enfants autistes présente une composante auto-immune incontestable – deuxième éditorial sur ce site concernant les causes de l’autisme

Celso Galli Coimbra
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Le processus inflammatoire chronique qui endommage le cerveau des enfants autistes présente une composante auto-immune incontestable. Parmi les conséquences, le transport de la vitamine B9 (folate) vers le système nerveux peut être inhibé, entraînant des implications thérapeutiques profondes qui, bien que documentées, ont été largement ignorées. Il s’agit du deuxième éditorial sur ce site concernant les causes de l’autisme.

Se basant sur la logique éclairée par les publications scientifiques accumulées au fil des décennies, cette série d’éditoriaux a pour objectif d’offrir au lecteur une piste pour identifier l’étiologie (la cause) de l’autisme, une condition dont le coût annuel, y compris les dépenses directes et indirectes, pourrait dépasser 460 milliards de dollars aux États-Unis d’ici 2025 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/).

L’éditorial précédent a rassemblé des données cliniques et scientifiques qui identifient la nature inflammatoire du processus pathologique à l’origine des comportements autistiques. Il est donc incontestablement écarté (par le biais d’un simple test de laboratoire, tel que la mesure des niveaux circulants de l’enzyme Neuronal Specific Enolase – NSE) l’hypothèse selon laquelle les enfants autistes seraient simplement des individus “neuroatypiques”. Ce terme les considère à tort comme étant “différents” et non comme des porteurs de déficits d’origine organique (des individus atteints d’une maladie physique). À cet égard, il convient de rappeler que jusqu’à 60 % des personnes autistes présentent un trouble cognitif.

(https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/72/ss/ss7202a1.htm).

La libération de la NSE dans la circulation par les cellules neuronales endommagées est suffisamment éloquente pour définir l’autisme comme une maladie neurologique (avec des caractéristiques pathologiques compatibles avec une encéphalite chronique). Le déni persistant de ce fait ne fait qu’entraver le développement et l’application en temps voulu de traitements précoces et efficaces, qui constituent un droit pour les enfants affectés et leurs parents. En reconnaissant l’autisme comme un trouble neurologique, l’identification de sa cause fondamentale permettrait de mettre en place des stratégies préventives et de stopper l’épidémie d’autisme en cours, ce qui est dans le meilleur intérêt de la société (y compris de la communauté médicale). Comme cela sera expliqué dans le prochain éditorial, l’épidémie d’autisme ne peut plus être considérée comme une simple apparence ou comme le résultat d’un « meilleur diagnostic et d’une meilleure sensibilisation » https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/), Cela a conduit à la création de l’expression « Troubles du Spectre de l’Autisme » (TSA) au lieu de « autisme ». En effet, comment peut-on croire qu’un simple trouble comportemental préexistant, dont la prévalence ne serait soi-disant pas en augmentation dans le monde entier (mais simplement mieux « perçu » ou « détecté »), pourrait engendrer un coût annuel de plus de 460 milliards de dollars d’ici 2025, rien qu’aux États-Unis ? (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/)?

Un processus inflammatoire affectant le cerveau (encéphalite) peut, par exemple, être causé par des infections virales ou bactériennes, ou même par l’agression du système immunitaire (encéphalite auto-immune). De plus, il existe un fait fondamental concernant l’autisme (qui sera abordé dans les éditoriaux suivants de ce site) : l’encéphalite chronique caractérisant cette condition peut être causée par la présence d’aluminium dans les tissus nerveux

 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10180736/) déclenchant un processus auto-immun dirigé contre les protéines neuronales (antigènes).

Ce deuxième éditorial se concentre sur l’agression auto-immune chronique présente chez les individus autistes (encéphalite chronique). L’avalanche de données scientifiques démontrant la présence d’un processus auto-immun dans cette affection, contraste avec l’idée selon laquelle l’autisme serait un simple trouble comportemental.     (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/).

Comme nous le verrons dans les éditoriaux suivants, conformément au célèbre « Principe de Parsimonie », qui a inspiré les statistiques modernes, il convient d’identifier le facteur déclencheur principal de cette agression auto-immune, autour duquel gravitent plusieurs facteurs secondaires contribuant à sa progression et à sa persistance. Ce principe est, par exemple, utilisé dans la pratique médicale courante pour établir un seul diagnostic (le plus probable), plutôt que d’envisager l’improbabilité de multiples diagnostics coexistant chez un même patient. Lors de l’identification du diagnostic d’une maladie, c’est-à-dire de la cause unique d’un ensemble de manifestations cliniques et de laboratoire, il est essentiel de rechercher l’explication la plus simple (idéalement la seule) pour toutes les manifestations.

Ainsi, tout comme il est improbable qu’un patient présente deux maladies qui commencent simultanément sans aucune relation physiopathologique entre elles, il est également peu probable que les éléments du puzzle physiopathologique de l’autisme ne s’assemblent pas parfaitement autour d’un facteur causal principal.

De même, toutes les découvertes rapportées sur l’autisme y compris son état d’encéphalite chronique, ses caractéristiques auto-immunes, les facteurs génétiques prédisposants et, principalement, la croissance exponentielle de son incidence et de sa prévalence survenue au cours des 40 à 50 dernières années, doivent être regroupées et organisées autour d’une cause primaire, à l’instar du processus d’assemblage des pièces d’un puzzle.

Encore une fois, il est souligné ici que sans identifier cette cause primaire, il n’y a aucun moyen d’arrêter le processus pathologique (inflammatoire, auto-immun, neurodégénératif) qui caractérise l’autisme ou de mettre en œuvre sa prévention.

L’affirmation selon laquelle « l’autisme a plusieurs causes qui se manifestent sous diverses combinaisons » ou qu’il s’agit « d’un trouble biologique hautement complexe et hétérogène » (https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(16)32739-1/)  contredit le principe de parsimonie (ou « Rasoir d’Occam »). De telles affirmations ne font que détourner la recherche de la cause primaire de cette tragédie humanitaire, sociale et économique, alors que sa prévalence continue d’augmenter rapidement sans mesures préventives pour y faire face. Au contraire, dans cette série d’éditoriaux, nous cherchons à assimiler la diversité des découvertes physiopathologiques liées à l’autisme aux diverses manifestations cliniques et de laboratoire observées chez un patient afin d’identifier une seule cause primaire — comparativement, un seul diagnostic plutôt que plusieurs diagnostics.

D’autre part, l’affirmation selon laquelle « une personne naît autiste » (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5501015/)  néglige le fait actuellement incontesté que de nombreux enfants développent les premières manifestations de l’autisme après la première année de vie, suite à un développement psychomoteur initial tout à fait normal

(« autisme régressif » – qui a longtemps été nié de manière spéculative). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/).

Cependant, l’autisme régressif existe bel et bien (https://goldencaretherapy.com/regressive-autism – 2021):

“L’autisme régressif, également connu sous le nom d’autisme à apparition tardive, implique une période de développement typique suivie d’une perte des compétences acquises précédemment ou d’un déclin notable des capacités sociales et de communication. Cette régression survient généralement dans la tranche d’âge de 15 à 30 mois et peut être soudaine ou graduelle.”

Cet exemple est tiré d’un texte rédigé il y a quelques années. À l’époque (2017), l’auteur tentait de remettre en question la réalité de l’existence de cas d’autisme régressif.

(https://www.thetransmitter.org/spectrum/rethinking-regression-autism/)

“… un enfant de 2 ans, bavard et curieux, se replie soudain sur lui-même. Il devient indifférent au son de son nom. Il commence à parler moins qu’auparavant ou s’arrête complètement. Il passe de jouer avec des personnes à jouer avec des objets, d’explorer de nombreux objets et activités à se concentrer de manière obsessionnelle sur quelques-uns. Il perd de nombreuses compétences qu’il avait maîtrisées et commence à se balancer, tourner sur lui-même, marcher sur la pointe des pieds ou agiter les mains. C’est souvent à ce moment-là que ses parents, terrifiés, cherchent des réponses auprès d’experts.”

… et les parents ne trouvent généralement pas de réponses affirmatives cohérentes avec la logique scientifique, mais seulement des spéculations. Cela est dû à l’absence d’une présentation intégrée et rationnelle des caractéristiques physiopathologiques déjà documentées dans diverses études. Un telle lacune est précisément l’objectif qui a inspiré ces éditoriaux successifs, lesquels devraient également expliquer l’existence de l’autisme régressif.

Contrairement aux tentatives visant à nier son existence, la réalité de l’autisme régressif est reconnue depuis de nombreuses années dans les publications scientifiques, où les auteurs la qualifient d’« intrigante »

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/), reconnaissant ainsi qu’ils ne savent pas comment l’expliquer :

“L’apparition de la régression du développement dans le trouble du spectre de l’autisme (TSA) est l’un des phénomènes les plus déroutants de ce trouble.”

“À ce jour, les causes de la régression dans l’autisme sont inconnues.” 

Dans cet éditorial, nous examinons l’impact direct de cette agression auto-immune sur l’accès d’un nutriment vital au système nerveux central (SNC) : la vitamine B9 (ou « folate » : méthylfolate et acide folinique— ce dernier également appelé leucovorine).

Des polymorphismes génétiques spécifiques (gènes ayant une structure différente de la conformation standard) rendent une fraction significative de la population infantile particulièrement susceptible à une réduction de l’apport en folates au SNC.

L’agression auto-immune envers le cerveau chez les enfants autistes est confirmée par des publications répétées à partir des années 1980 et ensuite examinées par plusieurs auteurs.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1750946720300581; https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90;  https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8955336/;  https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/;

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B153).

Les preuves suggérant que l’encéphalite chronique chez les personnes autistes implique une attaque auto-immune contre le tissu cérébral peuvent être classées comme suit :

(I) Génération d’auto-anticorps ciblant les antigènes neuraux ;

(II) Génération d’auto-anticorps ne ciblant pas spécifiquement les antigènes neuraux ;

(III) Corrélation entre les niveaux d’auto-anticorps circulants et la sévérité de l’autisme ;

(IV) Présence de lymphocytes infiltrant le cerveau des personnes autistes ;

(V) Une réponse immunitaire Th17 (induite par des lymphocytes auxiliaires produisant de l’interleukine 17, typique des conditions auto-immunes) a été observée chez les personnes autistes ;

(VI) Atténuation des symptômes autistiques par une thérapie à base de corticostéroïdes ou d’immunoglobulines ;

(VII) Présence de troubles auto-immuns ou à médiation immunitaire en tant que comorbidités dans l’autisme ;

(VIII) Prévalence élevée de maladies auto-immunes chez les parents consanguins (des antécédents familiaux de troubles auto-immuns augmentent le risque d’autisme) ;

(IX) Comme pour les maladies auto-immunes classiques, les avantages de l’administration de cholécalciférol sont également observés dans l’autisme ;

(X) Des éléments de preuve montrent une résistance génétique aux effets immunorégulateurs du cholécalciférol (ou « vitamine » D, qui inhibe l’activité des Th17) dans l’autisme.

Vous trouverez ci-dessous la présentation de chaque groupe de publications.

(I) Génération d’auto-anticorps ciblant les antigènes neuraux

Le système immunitaire des individus autistes génère une grande variété d’autoanticorps ciblant des antigènes neuronaux. (https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6952169/), avec une réactivité dirigée contre différentes régions du SNC et différentes populations de neurones. En combinaison avec les autres données publiées ci-dessous, la production d’autoanticorps ne peut être considérée comme un simple épiphénomène du processus causant l’autisme ; elle doit plutôt être considérée comme un facteur essentiel du processus inflammatoire préjudiciable au SNC (un épiphénomène étant un phénomène associé à un processus lésionnel sans lien causal avec celui-ci).

Selon le Principe de Parcimonie, la cause principale de l’autisme doit expliquer à la fois le large répertoire d’autoanticorps produits et la variété des régions neuronales et des cellules affectées. Comme mentionné dans l’introduction de cet éditorial, la cause principale autour de laquelle gravitent les facteurs aggravants sera identifiée dans un éditorial futur, en appliquant les critères de causalité établis par Austin Bradford Hill en 1965 et largement reconnus depuis.

Singh et al. ont été les premiers à identifier la présence d’autoanticorps dirigés contre des protéines du SNC chez des individus autistes en 1988. Ils ont trouvé des anticorps dirigés contre la protéine des filaments axonaux des neurones (NAFP) dans le sang de 10 enfants sur 15 atteints d’autisme.

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3144935/). Des anticorps anti-protéine basique de la myéline (MBP) ont été identifiés chez des individus atteints de TSA en 1993. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7682457/)— Une découverte qui a été reproduite en 1998. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/) Et à nouveau en 2006. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181614/). La présence d’anticorps anti-NAFP a également été confirmée en 1998. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/). En 2013, des niveaux significativement élevés d’anticorps anti-MBP ont été confirmés par rapport aux témoins sains. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/). La même étude a démontré des niveaux significativement élevés d’anticorps anti-glycoprotéine associée à la myéline (anticorps « anti-MAG ») par rapport aux témoins sains. Cette étude a également montré le lien entre ces autoanticorps et la gravité de l’autisme :

“ Les patients atteints d’autisme sévère présentaient des niveaux d’autoanticorps anti-MBP et anti-MAG significativement plus élevés dans leur sérum que les enfants atteints d’autisme léger à modéré, P = 0,047 et P < 0,001, respectivement (Tableaux 1 et 2)..”

D’autres études ont démontré une augmentation significative de l’incidence des anticorps anti-NAFP et anti-protéine acide fibrillaire  gliale (GFAP) chez les individus autistes, mais pas chez les individus présentant une déficience mentale. (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887899497000453).

Des études plus récentes ont trouvé des autoanticorps ciblant des régions du cortex préfrontal, du noyau caudé, du putamen, du cervelet, du gyrus cingulaire du cerveau

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16842863/) et de l’hypothalamus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17804536/) chez les enfants atteints de TSA.

Comme le concluent les auteurs de cette dernière étude :

 “Bien que le rôle potentiel de ces autoanticorps dans l’autisme soit actuellement   inconnu, leur présence suggère une perte de tolérance au soi envers un ou plusieurs antigènes neuronaux durant la petite enfance.”

De manière similaire, dans une autre étude publiée en 2009, (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706993/), Les chercheurs ont découvert que 21 % des échantillons de plasma d’enfants atteints de TSA étaient hautement immunoréactifs contre les neurones de Golgi des primates. Ces interneurones inhibiteurs sont situés dans la couche granulaire du cervelet. Ils utilisent le neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA) pour moduler les synapses excitatrices, permettant un équilibre entre excitation et inhibition. En revanche, cette immunoréactivité n’a pas été observée lorsque le plasma obtenu à partir de témoins du même âge et se développant normalement a été utilisé. Une étude ultérieure a révélé que l’autoréactivité ciblait également d’autres interneurones GABAergiques répartis dans tout le néocortex et dans de nombreuses régions sous-corticales, y compris les couches superficielles du cortex (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521495/). D’autres auteurs ont constaté que l’immunoréactivité dirigée contre les neurones de Golgi et d’autres interneurones est corrélée à la gravité des changements comportementaux et émotionnels chez les enfants autistes. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3313674/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420487/;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4111628/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851). Conformément aux résultats de ces études, les altérations de la structure du cervelet et de la composition de la population neuronale cérébelleuse figurent parmi les anomalies les plus constantes dans l’autisme. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468308/).

Contrairement à ce que l’on pensait auparavant, les cellules du système immunitaire pénètrent régulièrement dans le SNC, même en l’absence d’inflammation, pour effectuer une surveillance immunologique. La présentation locale d’antigènes pour produire des anticorps et la prolifération des clones de lymphocytes se produisent même dans un système nerveux non enflammé. (https://www.nature.com/articles/nn.3161). Dans la neuroinflammation, les barrières qui séparent le cerveau de la circulation sont perturbées, ce qui augmente le transit des cellules et des macromolécules entre ces compartiments  (https://www.mdpi.com/1422-0067/24/16/12699).    La pénétration d’autoanticorps dirigés contre les neurones GABAergiques pourrait donc réduire le nombre ou l’activité de ces cellules inhibitrices. Cela pourrait contribuer au déséquilibre entre excitation et inhibition, un déséquilibre qui a longtemps été suggéré comme un facteur déterminant du trouble des systèmes sensoriels, de la mémoire, sociaux et émotionnels observé dans l’autisme. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6748642/).

Les cellules gliales (qui aident à protéger, soutenir et nourrir les neurones) sont connues depuis longtemps pour se multiplier (par un processus appelé mitose). Contrairement aux idées reçues, la génération de nouveaux neurones a également été démontrée dans le SNC humain adulte depuis plus d’un quart de siècle, bien que pas par mitose. Les neurones nouvellement formés proviennent de la multiplication de cellules situées autour des cavités et des canaux par lesquels circule le liquide céphalo-rachidien, la « couche sous-épendymaire ». Le terme « épendyme » est utilisé pour désigner la couche de cellules qui tapisse les cavités internes du cerveau (les ventricules), tandis que la région « sous-épendymaire » désigne la zone adjacente aux ventricules. Les cellules de cette région peuvent être classées en deux types : les cellules souches neurales et les cellules progénitrices neurales, ces dernières étant dérivées des cellules souches neurales. Lorsqu’elles se multiplient, les deux types conduisent à la formation de nouveaux neurones (neurogénèse) et de deux types de cellules gliales : les astrocytes et les oligodendrocytes, qui constituent la « macroglie ». Elles participent à la formation et à la maturation du système nerveux, non seulement durant les phases embryonnaire et fœtale, mais aussi après la naissance, et la production de nouveaux neurones continue même chez les individus âgés. Ces neurones nouvellement formés (« neuroblastes ») sont capables de migrer depuis la région sous-épendymaire vers diverses régions du SNC, soutenant la population de cellules nerveuses et la fonction de ces régions.  (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6782600/; https://www.jneurosci.org/content/22/3/612.short; https://www.nature.com/articles/nm1198_1313; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214854X20300133).

La neurogenèse est probablement impliquée dans les processus d’acquisition de compétences durant l’enfance, tels que le langage. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844860/). D’autre part, le développement normal du système nerveux pendant la période postnatale nécessite l’élimination d’un excès de connexions (synapses) entre les neurones par un processus appelé “élagage synaptique”   (https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1202529). Ce processus est inhibé dans le cerveau des personnes autistes (https://www.nature.com/articles/mp2016103).

Un taux sérique élevé d’autoanticorps générés contre les cellules progénitrices neurales humaines a été identifié chez des patients autistes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/). D’autre part, le sérum des patients autistes supprime la différenciation et la maturation des cellules progénitrices neuronales en culture, démontrant un événement auto-immun qui pourrait être l’un des mécanismes de l’altération neurodéveloppementale dans cette pathologie, impliquant l’inhibition de la neurogenèse.

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/).

D’autre part, une activation microgliale excessive, faisant partie du mécanisme impliqué dans l’inflammation qui affecte le cerveau autiste (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395620308785), peut altérer l’exécution du processus d’élagage neuronal par ces cellules. Cela peut entrainer un excès de synapses excitatrices au détriment des synapses inhibitrices (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168010215001625), contribuant ainsi, également par ce mécanisme, à une hyperexcitation potentiellement à l’origine de l’hyperactivité observée chez les individus autistes.

La production d’autoanticorps dirigés contre les récepteurs de la sérotonine dans le cerveau autiste contribue à ce déséquilibre. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/ ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1375597/). La sérotonine est un neurotransmetteur d’une importance fondamentale pour le comportement émotionnel, et l’altération de l’activité sérotoninergique peut modifier l’attention et les réactions émotionnelles aux stimuli externes. (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569733910700904), comme observé dans les comportements autistiques (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0890856713003080). Les anticorps dirigés contre le récepteur de la sérotonine chez un enfant autiste ont atteint des valeurs de 600 et 980 fmol/ml de sérum dans deux échantillons prélevés à un mois d’intervalle. Ces niveaux sont bien plus élevés que les niveaux d’anticorps dirigés contre les récepteurs nicotiniques du neurotransmetteur acétylcholine, que l’on retrouve dans une maladie classiquement connue comme auto-immune (myasthénie grave), où les titrages d’auto-anticorps sériques atteignent des valeurs maximales de 45 fmol/ml, entraînant une réduction de la force musculaire squelettique    (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/).

Parmi les autoanticorps dirigés contre les cellules cérébrales trouvés dans le sérum des enfants autistes, sont trouvés également des anticorps contre la myelin-associated basic glycoprotein   (anti-MAG )

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22898564/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/),

des anticorps anti-myelin basic protein  (anti-MBP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/); https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/)  , et des anticorps anti-ganglioside M1 (le composant glycosphingolipide le plus abondant des membranes neuronales). Les niveaux les plus élevés de ces autoanticorps sont observés dans les cas les plus sévères d’autisme. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/).

(II) Génération d’auto-anticorps ne ciblant pas spécifiquement les antigènes neuraux.

L’anticorps antinucléaire (ANA) est composé d’anticorps dirigés contre des structures (antigènes) situées dans le noyau et le cytoplasme des cellules, telles que les protéines, les acides nucléiques (ADN, ARN) et les complexes protéine-acide nucléique. Depuis des décennies, sa présence dans la circulation est considérée comme fondamentale pour le diagnostic des maladies auto-immunes (https://ard.bmj.com/content/73/1/17.short; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173574310700496). La production de cet anticorps par les cellules du système immunitaire d’un individu (y compris chez les enfants) indique qu’une maladie auto-immune peut être présente ou en développement, telle que le lupus érythémateux systémique (LES), la sclérodermie (localisée ou systémique), la maladie du tissu conjonctif mixte (avec des caractéristiques mixtes du LES et de la polymyosite), la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite rhumatoïde juvénile, le syndrome de Sjögren, la polymyosite et la dermatomyosite

(https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/14897-antinuclear-antibody-test-in-children; https://www.researchgate.net/publication/333705452_Pattern_and_Frequency_of_Anti-nuclear_Antibody_Positivity_in_Paediatric_Rheumatic_Diseases).

Comme on pouvait s’y attendre dans le cas de la participation de mécanismes auto-immuns à l’autisme, un résultat positif au test ANA a été trouvé chez des enfants autistes, associé à la sévérité des manifestations autistiques et à la présence d’altérations électroencéphalographiques (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

Les anticorps antiphospholipides sont des auto-anticorps qui ciblent les protéines liées aux phospholipides (structures lipidiques fondamentales des membranes cellulaires) (https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/plasma-membranes/a/structure-of-the-plasma-membrane#:~:text=v%C3%AAm%20dos%20carboidratos.-,Fosfolip%C3%ADdios,t%C3%AAm%20regi%C3%B5es%20hidrof%C3%ADlicas%20e%20hidrof%C3%B3bicas). La présence de ces anticorps conduit au syndrome des anticorps antiphospholipides (APS—une maladie auto-immune multisystémique—https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Il en résulte un risque accru d’événements thrombotiques, de morbidité pendant la grossesse et de plusieurs autres complications auto-immunes et inflammatoires (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Bien qu’il ait été initialement décrit dans le contexte du lupus (SLE), le SAPL est également dissocié du SLE avec une fréquence similaire (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Outre le LED, des maladies telles que la thrombocytopénie, l’anémie hémolytique, les valvulopathies, l’hypertension pulmonaire, la néphropathie microangiopathique, les ulcères cutanés, le livedo reticularis, la migraine réfractaire, le dysfonctionnement cognitif et l’athérosclérose sont associées au SAPL (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459442/). En soutenant l’implication des mécanismes auto-immuns dans l’autisme, des niveaux élevés d’autoanticorps antiphospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anti-β2-glycoprotéine 1, et anti-phosphosérine) ont été trouvés chez des personnes autistes et sont associés à la sévérité des changements comportementaux (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/).

Les anticorps anti-cellules endothéliales constituent un groupe hétérogène d’anticorps dirigés contre les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins. Depuis leur découverte dans les années 1970, ces auto-anticorps ont été identifiés dans plusieurs pathologies caractérisées par une inflammation vasculaire, notamment le LED, le SAPL, la vascularite systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie systémique et le rejet de greffes d’organes (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997216302798). De manière similaire à ce qui se produit avec les ANA et les anticorps antiphospholipides, la présence de niveaux plus élevés d’anticorps anti-cellules endothéliales circulants est directement liée à la gravité des changements comportementaux chez les personnes autistes (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub).

La détection des anticorps antimitochondriaux (AMA) est utilisée pour diagnostiquer la maladie auto-immune appelée cholangite biliaire primitive. Elle peut également apparaître dans d’autres maladies auto-immunes, telles que le syndrome de Sjögren, la sclérodermie systémique (ou sclérodermie), la polymyosite/dermatomyosite, l’arthrite juvénile idiopathique, le lupus érythémateux systémique (LES) et l’hépatite auto-immune (https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-021-08904-y; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889857X05702970). Les anticorps anti-ADN double brin sont considérés comme des marqueurs hautement spécifiques du lupus érythémateux systémique (LES) (https://www.nature.com/articles/s41584-020-0480-7) et de l’hépatite auto-immune lupoïde (https://www.nature.com/articles/s41584-021-00573-7). La présence d’AMA (https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1742-2094-7-80; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/), anticorps anti-ADN double brin et ANA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/) et anticorps anti-nucléosomes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708718/) ont également été documentés dans le sérum des personnes autistes (les nucléosomes sont des unités structurelles qui forment les chromosomes et sont composés de deux spirales d’ADN enroulées autour d’un disque protéique constitué de quatre paires de protéines appelées histones). Le test de détection des anticorps anti-nucléosomes est considéré comme hautement sensible et spécifique pour le diagnostic du LED (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20374326/). Cela indique que l’auto-immunité observée dans l’autisme, qui fait partie du processus inflammatoire décrit dans le premier éditorial de cette série, pourrait ne pas être uniquement spécifique à un organe dans de nombreux cas. En d’autres termes, elle ne serait pas uniquement dirigée contre le cerveau ou le système nerveux central (SNC) de l’individu autiste, mais plutôt une condition dans laquelle le système immunitaire attaque d’autres organes ou systèmes

Toujours selon le principe de parcimonie, selon lequel l’explication la plus simple et la plus complète doit être considérée comme la plus probable pour tout phénomène (y compris toute maladie), la recherche de la cause déterminante primaire de l’autisme doit nécessairement identifier comme causal un facteur qui peut expliquer non seulement l’agression contre le SNC, mais aussi l’agression auto-immune dirigée contre d’autres organes et systemes.

(III) Corrélation entre les niveaux d’auto-anticorps circulants et la sévérité de l’autisme

Des taux d’auto-anticorps ont été identifiés comme marqueurs de l’activité et de la sévérité des maladies auto-immunes (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209428/).

Corroborant la participation du phénomène auto-immun dans la physiopathologie de l’autisme, cette corrélation (relation directe) a été documentée chez les enfants autistes. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

(IV) Présence de lymphocytes infiltrant le cerveau des personnes autiste

L’accumulation de lymphocytes est présente dans les tissus et les organes touchés par les maladies auto-immunes. Associée à l’inflammation et à la production d’auto-anticorps, cette observation (observée au microscope dans les biopsies ou les autopsies) est considérée comme caractéristique des maladies auto-immunes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832720/; https://pathology.jhu.edu/autoimmune/damage).

De manière similaire, des infiltrats lymphocytaires ont été mis en évidence dans le cerveau de personnes atteintes d’autisme (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7210715/). Avec la mise en évidence d’un processus inflammatoire cérébral actif (encéphalite chronique : premier Editorial de cette série) et le répertoire des anticorps produits contre le tissu cérébral répertoriés ici, la présence de lymphocytes auto-réactifs infiltrant le tissu nerveux des personnes autistes complète la caractérisation de la triade classiquement considérée comme la caractéristique de l’agression auto-immune impliquée dans le mécanisme physiopathologique de l’autisme.

D’autre part, la découverte de vaisseaux lymphatiques actifs reliant le système nerveux central (SNC) au système lymphatique (https://www.nature.com/articles/npp2016158 ;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077718/) indique la présence d’un canal de communication potentiel par lequel l’agression auto-immune pourrait agir dans le cerveau autistique et dans d’autres maladies neurologiques auto-immunes.

(V) La réponse immunitaire Th17 (induite par les lymphocytes auxiliaires producteurs d’interleukine 17), caractéristiques des affections auto-immunes – https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00733-8), a été observée chez les individus autistes (https://link.springer.com/article/10.1186/s13229-021-00472-4).

(VI) Atténuation des symptômes autistiques par une thérapie à base de corticostéroïdes ou d’immunoglobulines

L’une des caractéristiques les plus classiques des maladies auto-immunes est la réponse vigoureuse à l’utilisation thérapeutique de médicaments considérés comme les plus puissants immunosuppresseurs et anti-inflammatoires : les glucocorticoïdes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11457656/). Cela se produit également dans les maladies auto-immunes qui affectent le système nerveux (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11430999/), comme la sclérose en plaques (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23229226/). Les caractéristiques principales de l’autisme répondent de manière similaire au traitement par corticostéroïdes (https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2377-14-70; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168067/; https://www.scielo.br/j/jped/a/PBQNCqJ5L4cyqLXF5hyCxQy/?lang=en#), révélant un mécanisme auto-immun impliqué dans la physiopathologie de l’autisme

De même, les maladies auto-immunes peuvent répondre au traitement par immunoglobulines lorsque d’autres approches thérapeutiques ont échoué (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062358/), comme cela a été largement rapporté (https://ameripharmaspecialty.com/ivig-and-autoimmune-diseases/). Comme preuve supplémentaire de l’implication des mécanismes auto-immuns dans l’autisme, le même effet a été rapporté sur les manifestations de ce trouble (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30097568/; https://www.mdpi.com/2075-4426/11/6/488).

(VII) Survenue de troubles auto-immuns ou à médiation immunitaire en tant que comorbidités dans l’autisme

Les allergies, l’asthme, la dermatite atopique, la rhinite allergique, l’urticaire, le diabète de type 1, les maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn) et le psoriasis sont des comorbidités de l’autisme, c’est-à-dire que leur prévalence est plus élevée chez les personnes autistes que dans la population générale ou chez les personnes non autistes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/; https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1189/jlb.1205707; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511918/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1750946712001018; https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=78725;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939694/). La présence d’une dermatite atopique est associée non seulement à une plus grande probabilité d’autisme, mais également à une plus grande sévérité de la condition autistique (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/), suggérant un facteur causal commun pour ces deux affections.

(VIII) Prévalence élevée de maladies auto-immunes chez les parents consanguins (des antécédents familiaux de maladies auto-immunes augmentent le risque d’autisme)

Cet ensemble de preuves démontre que les enfants dont les membres de la famille sont atteints de maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la maladie cœliaque, la colite ulcéreuse, le diabète de type 1, l’hypothyroïdie, la thyroïdite de Hashimoto, le psoriasis et le rhumatisme articulaire aigu, sont plus susceptibles de développer l’autisme. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981892/;  https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/485932; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14595086/;            https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10385847/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19581261/;            https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16598435/;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9025211/).

Les enfants dont les parents sont atteints de maladies auto-immunes pourraient avoir un risque 50% plus élevé de développer l’autisme (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/).

(IX) De manière similaire aux maladies auto-immunes classiques, les bienfaits de l’administration de cholécalciférol sont également observés dans l’autisme

“La vitamine D (cholécalciférol, dont la forme pré-active est le calcidiol ou calcifédiol et la forme active est le calcitriol) possède une structure similaire à celle des hormones stéroïdes (œstrogène, progestérone, testostérone et cortisol). Comme les hormones stéroïdes, elle est un dérivée du cholestérol, possède des récepteurs dans le noyau cellulaire et agit en modifiant l’activité génétique — elle module l’activité de milliers de gènes (https://www.mdpi.com/2073-4425/14/9/1691;    https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0039128X23000995). Avec des récepteurs nucléaires présents dans presque toutes, sinon toutes les cellules nucléaires, (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986112001324; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9325172/), ainsi que dans les membranes cellulaires (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341182/), “la «vitamine» D (en réalité une hormone ou un précurseur d’hormones stéroïdiennes) exerce des effets pléiotropes multiples sur l’organisme humain. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4045445/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064). En raison de ses multiples bienfaits pour la santé humaine, ainsi que du fait qu’elle soit produite par l’exposition de la peau à la lumière du soleil pendant les heures de la journée, souvent considérées à tort comme inappropriées (https://www.grassrootshealth.net/blog/shadow-can-tell-right-time-make-vitamin-d/), et en raison du confinement caractéristique de la vie urbaine moderne  (https://link.springer.com/article/10.1186/s12889-017-4436-z; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064), la carence de cette pré-hormone stéroïdienne (« vitamine » D) a atteint des proportions épidémiques. (https://go.gale.com/ps/i.do?id=GALE%7CA592138121&sid=googleScholar&v=2.1&it=r&linkaccess=abs&issn=15228606&p=AONE&sw=w&userGroupName=anon%7E84477f50&aty=open-web-entry; https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/81/10/1290/7071638?redirectedFrom=PDF&login=false; https://www.scielo.br/j/abem/a/78X5HHQSwzZtc435P9CsjCg/?lang=en), cette carence a des conséquences profondes sur le développement cérébral prénatal et postnatal, lesquelles peuvent s’étendre tout au long de la vie d’un individu (https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/fo/d3fo00166k).

Des niveaux faibles de vitamine D (masqués par des valeurs de référence de laboratoire sous-estimées)  (https://www.grassrootshealth.net/wp-content/uploads/2017/05/dip_with_numbers_nmol_051317.pdf;    https://www.mdpi.com/2072-6643/16/11/1666), des doses de supplémentation «recommandées» inférieures à celles réellement nécessaires (https://www.mdpi.com/2227-9067/1/2/208) et une résistance génétique à ses effets (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/) ont contribué à une incidence croissante d’une grande variété de maladies, notamment la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), la maladie cœliaque, l’uvéite, les maladies dermatologiques, la spondylarthrite ankylosante, la fibromyalgie, le diabète, l’hypertension, la tuberculose, la COVID-19 et le cancer. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032242/; https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00577-2; https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1200072109; https://www.nature.com/articles/s41430-020-0661-0; https://apcz.umk.pl/QS/article/view/54077; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0039625721001685; https://www.nature.com/articles/nrcardio.2009.135; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.950465/full; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11115787/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009898114003921; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913005411).

Comme l’ont souligné Wacker et Holick dans leur publication de 2012 (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

« La vitamine D, la vitamine du soleil, a récemment fait l’objet d’une grande attention en raison de l’augmentation fulgurante du nombre de publications montrant que la vitamine D joue un rôle crucial dans une pléthore de fonctions physiologiques et associant la carence en vitamine D à de nombreuses maladies aiguës et chroniques, notamment les troubles du métabolisme du calcium, les maladies auto-immunes, certains cancers, le diabète sucré de type 2, les maladies cardiovasculaires et les maladies infectieuses.»

Les patients atteints de maladies auto-immunes traités en toute sécurité avec des doses élevées de vitamine D (https://www.mdpi.com/2072-6643/14/8/1575/review_report) peuvent présenter des polymorphismes (SNPs) affectant toute combinaison des neuf gènes nécessaires à la vitamine D pour produire divers effets biologiques, tels que la régulation du système immunitaire. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/). De toute évidence, ces polymorphismes génétiques peuvent provoquer une résistance aux effets de la vitamine D, altérant ainsi la tolérance aux auto-antigènes (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6712894/).

Les rôles fondamentaux de cette hormone stéroïdienne (sous les formes de calcidiol et de calcitriol) dans la régulation et le renforcement du système immunitaire https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489210000378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2861286/; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1186635/full),

ainsi que dans les fonctions du système nerveux central (https://academic.oup.com/jbmrplus/article/5/1/e10419/7486306?login=false), sont pertinents pour la présentation actuelle.

Comme le souligne Eyles dans son article (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

“Il existe désormais des preuves solides établissant un lien entre la carence en vitamine D gestationnelle et/ou néonatale et un risque accru de troubles du développement neurologique, tels que la schizophrénie et l’autisme, et entre la carence en vitamine D chez l’adulte et certaines maladies dégénératives..”

De manière similaire à ses avantages dans les maladies auto-immunes, (https://www.nature.com/articles/ncprheum0855; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998156/), La supplémentation en vitamine D offre également des bienfaits pour l’autisme. Dans une revue récente de type « parapluie » (2024) — une analyse systématique de diverses revues systématiques et méta-analyses sur un sujet spécifique — Jiang et ses collègues (https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/NDS.S470462#abstract) conclue que:

“Sur la base d’une analyse rigoureuse, nous avons constaté que la carence en vitamine D dès le début de la vie est un facteur de risque pour le développement du TSA (trouble du spectre autistique) et que la supplémentation en vitamine D améliore les symptômes principaux du TSA. Notre étude conclut que la supplémentation en vitamine D est bénéfique pour les individus autistes, que la carence en vitamine D dès les premières étapes de la vie embryonnaire augmente le risque de TSA, et que notre étude soutient l’idée que la prévention commence par la supplémentation en vitamine D dès le début de la vie.”

(X) Des éléments de preuve montrent une résistance génétique aux effets immunorégulateurs du cholécalciférol (ou « vitamine » D, qui inhibe l’activité des Th17) dans l’autisme

Comme c’est le cas dans les maladies auto-immunes en général, où les polymorphismes génétiques liés à l’activité de la vitamine D (https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)03731-9) peuvent provoquer une résistance à ses effets biologiques (y compris en limitant son rôle dans la régulation du système immunitaire) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/), des polymorphismes similaires affectant les mêmes gènes ont également été décrits dans l’autisme. (https://www.mdpi.com/2076-3425/7/9/115;  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111916303614; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207492/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037837821500119X).

Guerine et ses collaborateurs (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279) ont même observé une corrélation entre un polymorphisme spécifique (SNP) dans le gène du récepteur de la vitamine D (VDR) et la sévérité de l’autisme:

“Finalement, une forte association dose-dépendante du gène FokI (allèle T) avec un score plus élevé à l’échelle de notation de l’autisme chez l’enfant (Pc = 0,01) et, en particulier, avec un comportement hyperactif (Pc = 0,006) est apparue chez les enfants atteints de TSA.”

Ces polymorphismes génétiques, capables de provoquer une résistance aux effets de la vitamine D, indiquent que l’administration de doses plus élevées (capables de compenser le niveau de résistance), telles que celles utilisées dans le traitement du psoriasis et du vitiligo, peut également restaurer les effets immunomodulateurs de la vitamine D dans l’autisme. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494059/).

Dans l’autisme, l’auto-immunité endommage la voie qui permet à la vitamine B9 de pénétrer dans le système nerveux central, entraînant des dommages supplémentaires aux cellules nerveuses.

L’acide folique (ou vitamine B9), dont les formes naturelles sont le méthylfolate (ou méthyltétrahydrofolate, la forme active) et l’acide folinique (ou D,L-leucovorine, ou 5-formyl tétrahydrofolate), est une vitamine du complexe B essentielle à la physiologie et au développement normal du système nerveux central (SNC). Des anomalies des taux de folates (faibles taux dans le SNC malgré des taux sériques normaux) et des voies liées aux folates (polymorphismes génétiques affectant les enzymes impliquées dans son métabolisme) ont été identifiées chez les enfants autistes, caractérisant une pathologie connue sous le nom de syndrome de carence cérébrale en folates (« CFD » – également présent dans la schizophrénie et dans d’autres troubles du développement neurologique) (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8622150/); https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2012-0543/html).

Le système nerveux nécessite des concentrations de folate plus élevées que celles trouvées dans le sang. Pour atteindre les tissus nerveux, les folates doivent franchir les barrières qui séparent le sang du système nerveux central (SNC) : la barrière hémato-encéphalique et la barrière hémato-céphalorachidienne. À cet égard, le transport des folates vers le SNC est essentiellement médié par deux systèmes hautement spécifiques (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32200980/):

(1) Un mécanisme de transport à haute affinité (par lequel le folate est transféré au tissu nerveux moyennant une dépense énergétique) appelé « récepteur alpha du folate » ; il s’agit du principal mécanisme de transfert du folate vers le cerveau, capable de pomper le folate à des niveaux trois fois supérieurs à ceux du sang. Le transport s’effectue par un mécanisme appelé potocytose, où le folate lié au récepteur est internalisé puis recyclé vers la membrane cellulaire.

(2) Mécanisme de transport permettant aux folates d’être transférés passivement vers le SNC via le « transporteur de folates réduit », sans consommation d’énergie. Ce système secondaire ne peut qu’équilibrer les taux de folates cérébraux et sanguins. En d’autres termes, l’équilibre entre les concentrations de folates dans le sang et le SNC est maintenu lorsque ce système de transport est la seule option disponible.

Ce qui serait un troisième mécanisme de transport (« couplé aux protons »), fonctionne en réalité dans le cadre du mécanisme médié par le récepteur alpha du folate au niveau de la barrière hémato-encéphalique (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074442/).

Les enfants autistes présentent des niveaux élevés d’auto-anticorps dirigés contre les neurones, et la concentration de ces anticorps est directement corrélée à la sévérité de leur état neuropsychiatrique (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/). Plusieurs études ont montré que parmi les enfants autistes, 70 % présentent des anticorps dirigés contre le récepteur du folate (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883/ ; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/).

Selon le type d’anticorps produit, les récepteurs de folate sont bloqués ou détruits. Les premiers bloquent la poche de liaison du folate, tandis que les anticorps de liaison peuvent se fixer à d’autres sites de la structure protéique du récepteur alpha du folate, suivi par l’attraction de la cascade du complément, l’activation des cytokines et, enfin, la destruction du complexe antigène-anticorps. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/). Le cerveau devient alors dépendant de la deuxième catégorie de transporteurs de folate (le transporteur de folate réduit) pour obtenir un niveau minimal de folate, qui reste insuffisant pour les besoins biologiques des cellules neuronales. Cette affection (caractérisée par des taux normaux de folates dans le sang et des taux réduits dans le liquide céphalo-rachidien – ou « LCR ») a été appelée syndrome de « déficit cérébral en folates » (DFC) et a également été observée dans d’autres troubles neurologiques et neuropsychiatriques tels que le syndrome de Rett, la psychose, la schizophrénie réfractaire (intraitable), les troubles schizo-affectifs, la dépression majeure résistante au traitement chez l’adulte, le syndrome spastique-ataxique et l’épilepsie intraitable chez les jeunes enfants (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/).

La DFC entraîne une altération des voies métaboliques utilisées dans la synthèse des acides nucléiques (et par conséquent, une inhibition de la neurogenèse—(la formation de nouveaux neurones à partir des cellules souches résidant dans le SNC)   (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844021021745). Elle affecte également les processus de méthylation, essentiels pour réguler l’expression des gènes, et entrave les mécanismes de protection contre les effets délétères des radicaux libres—(les déchets cellulaires qui doivent être continuellement éliminés pour prévenir les dommages aux cellules nerveuses) (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Une conséquence importante de la DFC est la réduction de la synthèse du glutathion. Le glutathion est un antioxydant endogène majeur qui joue un rôle crucial dans la protection des cellules contre les toxines exogènes (comme les métaux lourds) et endogènes, en particulier dans le SNC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22528835/). Les anomalies du métabolisme du glutathion réduit (GSH) entraînent des dommages oxydatifs à l’ADN cellulaire, aux protéines et aux lipides. Des anomalies du GSH et des marqueurs de dommages oxydatifs ont été documentés post-mortem dans les régions cérébrales impliquées dans la parole, les émotions et le comportement social chez les personnes autistes (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835). En effet, les anomalies de méthylation et de redox sont si répandues dans l’autisme qu’il a été proposé que leurs biomarqueurs soient utilisés pour le diagnostic des TSA (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

De plus, le récepteur alpha du folate a des fonctions indépendantes de son rôle de transporteur du folate ; il joue également un rôle dans le maintien du répertoire des cellules souches à partir desquelles de nouveaux neurones doivent constamment émerger (neurogenèse) tant pendant la vie prénatale que tout au long de la vie de l’individu. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5268765/). Sa destruction par les anticorps présents en grande quantité chez les enfants autistes compromet donc également la capacité de récupération du tissu nerveux endommagé par le processus inflammatoire qui caractérise cette affection.

Le syndrome de carence cérébrale en folates identifié dans l’autisme peut être traité avec de fortes doses d’acide folinique par voie orale (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/). La supplémentation en acide folique est contre-indiquée et, si elle est utilisée, peut aggraver la carence en méthylfolate du LCR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494987/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/). Des taux sériques élevés de folate entraînent le transfert de cette vitamine à travers la BHE par l’intermédiaire du « transporteur de folate réduit ». Les taux sériques élevés (supraphysiologiques) permettent alors de rétablir les concentrations plus élevées (physiologiques) du SNC.

En 2013, Frye et al. ont découvert que des anticorps dirigés contre le récepteur du folate alpha étaient présents chez 75 % des enfants autistes lorsque l’on considérait à la fois les anticorps bloquants et les anticorps de liaison, 29 % étant positifs pour les deux types d’anticorps (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). L’administration d’acide folinique (leucovorine) à une dose de 2 mg par kg par jour (dose maximale de 50 mg par jour) a entraîné des améliorations de la communication, du langage, de l’attention et des comportements stéréotypés chez les enfants traités par rapport aux témoins non supplémentés atteints de TSA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Cette approche thérapeutique a été revue en 2020 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/), Les auteurs ont recommandé d’augmenter progressivement la dose au cours des deux premières semaines afin d’éviter une éventuelle augmentation transitoire de l’agitation, parfois rapportée par les parents. Cependant, ils n’ont eux-mêmes pas observé cet effet secondaire ; bien au contraire, ils ont constaté une amélioration de l’excitation et de l’agitation après environ neuf semaines de traitement. Ces résultats suggèrent que chez les individus autistes produisant des anticorps contre le récepteur alpha du folate, certaines des manifestations autistiques pourraient résulter du, ou être aggravées par, le syndrome de déficience en folate cérébral qui peut être corrigé par l’administration de fortes doses d’acide folinique.

La présence de polymorphismes affectant le gène d’une enzyme jouant un rôle clé dans le métabolisme du folate (la méthylènetétrahydrofolate réductase, MTHFR) se retrouve dans un pourcentage significatif de la population (https://www.racgp.org.au/afp/2016/april/mthfr-genetic-testing-controversy-and-clinical-imp).

La présence de la variante C677T du gène MTHFR, en particulier, constitue un facteur de risque d’autisme. (https://journals.lww.com/psychgenetics/abstract/2009/08000/aberrations_in_folate_metabolic_pathway_and.2.aspx) et peut interagir avec des polymorphismes affectant d’autres gènes liés au métabolisme du folate (tels que le polymorphisme de délétion des 19-paires de bases de l’enzyme dihydrofolate réductase (DHFR) et le SNP G80A affectant le gène porteur du folate réduit) augmentant le risque d’autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/). De toute évidence, ces polymorphismes peuvent exacerber le syndrome de carence cérébrale en folates, en particulier lorsqu’ils surviennent en association. L’identification d’un polymorphisme affectant le gène DHFR comme autre facteur de risque d’autisme (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/) souligne davantage la nécessité d’éviter la supplémentation en acide folique chez les enfants autistes, car le métabolisme (réduction) de ce folate synthétique nécessite l’activité de la DHFR.

Le MTHFR nécessite de la vitamine B2 (riboflavine), qui agit comme son cofacteur (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6145/). À son tour, la carence en riboflavine peut résulter de facteurs génétiques répandus dans la population générale (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1918332/), ce qui pourrait constituer un facteur supplémentaire contribuant à la prédisposition à l’autisme. Ainsi, l’administration de doses supraphysiologiques de riboflavine pourrait s’avérer bénéfique.

En conclusion de ce second éditorial, les preuves accumulées au cours des dernières décennies montrent clairement la participation fondamentale des mécanismes auto-immuns dans la physiopathologie de l’encéphalite chronique associée à l’autisme (caractérisée dans le premier éditorial). La triade considérée comme la « signature » d’une maladie auto-immune (inflammation, production d’autoanticorps et infiltration lymphocytaire) est présente dans l’autisme. Dans le prochain éditorial, nous verrons que l’affirmation selon laquelle « l’origine de l’auto-immunité dans l’autisme est inconnue » (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/ – page 465) n’est plus fondée.

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