Der chronische Entzündungsprozess, der das Gehirn autistischer Kinder betrifft, hat unbestreitbar eine Autoimmunkomponente – Zweiter Leitartikel auf dieser Website zu den Ursachen von Autismus

Celso Galli Coimbra
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Bewertet von:
Dr. Melanie Weiss
Wilhelmstraße 173
42489 Wülfrath
info@neurologie-wuelfrath.de

(Erster ins Deutsche übersetzter Leitartikel: https://wp.me/pbW3AH-1Gu)

Der chronische Entzündungsprozess, der das Gehirn autistischer Kinder schädigt, weist eindeutig eine autoimmune Komponente auf. Infolgedessen wird der Transport von Vitamin B9 (Folat) zum Nervensystem gehemmt, was zu tiefgreifenden Auswirkungen führen kann, die zwar dokumentiert, aber weitgehend ignoriert wurden. Dies ist der zweite Leitartikel auf dieser Seite über die Ursachen von Autismus.

Auf Grundlage der über Jahrzehnte hinweg gewonnene wissenschaftliche Erkenntnisse aus zahlreichen Veröffentlichungen, möchte diese Leitartikelreihe dem Leser einen Ansatz zur Identifikation der Ursachen von Autismus bieten – einer Erkrankung, deren jährliche Kosten in den USA, einschließlich direkter und indirekter Ausgaben bis 2025 über 460 Milliarden Dollar betragen könnten (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/).

Der vorherigen Leitartikel hat klinische und wissenschaftliche Daten zusammengetragen, die die entzündliche Natur des pathologischen Prozesses aufzeigen, der autistisches Verhalten verursacht. Daher kann durch einen einfachen Labortest, wie die Messung der zirkulierenden Werte des Enzyms Neuronen spezifische Enolase – NSE, ausgeschlossen werden, dass autistische Kinder lediglich

„neuroatypische“ Individuen sind. Der Begriff „neuroatypisch“ suggeriert fälschlicherweise, dass sie „anders“ sind, anstatt dass sie organische Defizite aufweisen. (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/72/ss/ss7202a1.htm).

Die Freisetzung von NSE in den Kreislauf durch geschädigte Nervenzellen in den Blutkreislauf ist ein Beweis dafür, dass Autismus eine neurologische Erkrankung ist. Die anhaltende Verleugnung dieser Tatsache behindert die Entwicklung und rechtzeitige Anwendung einer frühzeitigen und wirksamen Behandlungsmöglichkeiten – was jedoch ein Recht der betroffenen Kinder und ihrer Eltern ist. Sobald Autismus als neurologische Störung anerkannt wird, können präventive Strategien entwickelt werden, um die laufende Autismus-Epidemie zu stoppen, was im besten Interesse der Gesellschaft, einschließlich der medizinischen Gemeinschaft, liegt. Wie im nächsten Leitartikel zu sehen sein wird, kann die Autismus-Epidemie nicht länger als bloß offensichtlich oder als Ergebnis „besserer Diagnostik und Aufklärung“ betrachtet werden (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/), was zur Prägung des Ausdrucks „Autismus-Spektrum-Störungen“(ASD) anstelle von „Autismus“ führte. Wie kann man eigentlich glauben, dass eine einfache vorbestehende Verhaltensstörung, deren Prävalenz angeblich weltweit nicht zunimmt, die nur besser

„wahrgenommen“ oder „erkannt“ wird, jährliche Kosten von mehr als 460 Milliarden US- Dollar allein in den USA verursacht (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/)?

Ein entzündlicher Prozess, der das Gehirn betrifft (Enzephalitis), kann beispielsweise durch virale oder bakterielle Infektionen oder auch durch die Überreaktion des Immunsystems, i. S. einer autoimmune Enzephalitis verursacht werden. Bei Autismus

kann eine chronische Enzephalitis durch das Vorhandensein von Aluminium im Nervengewebe ausgelöst werden, was einen Autoimmunprozess gegen neuronale Proteine verursacht (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10180736/).

Dieser zweite Leitartikel konzentriert sich auf die chronische autoimmune Fehlregulation bei Menschen mit Autismus (chronische Enzephalitis). Die Flut wissenschaftlicher Daten, die die Präsenz eines Autoimmunprozesses in dieser Erkrankung belegen, steht im Gegensatz zur Ansicht, dass Autismus nur eine Verhaltensstörung ist. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/). Wie wir in nachfolgenden Leitartikeln sehen werden, muss in Übereinstimmung mit dem renommierten „Prinzips der Sparsamkeit“, dass die moderne Statistik prägt, den primären Auslöserfaktor dieser autoimmunen Aggression identifiziert werden. Um diesen Kernfaktor gruppieren sich verschieden sekundäre Faktoren, die sowohl das Fortschreiten als auch die Aufrechterhaltung der Erkrankung fördern. Dieses Prinzip wird beispielsweise in der täglichen medizinischen Praxis verwendet, um eine einzige Diagnose (die wahrscheinlichste) zu stellen, anstatt zur Unwahrscheinlichkeit, dass bei einem einzelnen Patienten mehrere Diagnosen gleichzeitig auftreten. Bei der Diagnose einer Krankheit, das heißt der Identifizierung der einzelnen Ursache für eine Vielzahl klinischer und laborbezogener Manifestationen, ist es essentiell, die einfachste Erklärung, idealerweise die einzige, für alle Symptome zu suchen.

So wie es unwahrscheinlich ist, dass ein Patient an zwei Krankheiten leidet, die gleichzeitig beginnen, ohne dass zwischen ihnen ein pathophysiologischer Zusammenhang besteht, ist es auch unwahrscheinlich, dass die Teile des pathophysiologischen Puzzles des Autismus nicht perfekt um einen übergeordneten Kausalfaktor zusammenpassen.

Ebenso müssen alle im Zusammenhang mit Autismus gemeldeten Entdeckungen zusammengefasst werden, einschließlich des Zustands der chronischen Enzephalitis, der Autoimmunmerkmale, der prädisponierenden genetischen Faktoren und vor allem des exponentiellen Wachstums seiner Inzidenz und Prävalenz, das in den letzten 40 bis 50 Jahren aufgetreten ist und um eine primäre Ursache herum angeordnet, ähnlich wie der Prozess, die Teile eines Puzzles zusammenzusetzen. Auch hier wird betont, dass es ohne die Identifizierung dieser Hauptursache keine Möglichkeit gibt, den pathologischen (entzündlichen, autoimmunen, neurodegenerativen) Prozess, der Autismus charakterisiert, zu stoppen oder seine Prävention umzusetzen.

Die Aussage, dass „Autismus mehrere Ursachen hat, die in verschiedenen Kombinationen auftreten“ oder dass es sich um „eine hochkomplexe und heterogene biologische Störung“ handelt (https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(16)32739-1/) widerspricht dem Prinzip der Sparsamkeit (Occam`s Razor). Solche Aussagen dienen nur dazu, die Suche nach der Hauptursache dieser humanitären, sozialen und wirtschaftlichen Tragödie zu umgehen, während ihre Verbreitung ohne vorbeugende Maßnahmen, weiterhin rapide zunimmt. Im Gegensatz dazu versucht diese Serie von Leitartikeln, die Vielfalt der pathophysiologischen Befunde im Zusammenhang mit Autismus mit den verschiedenen klinischen und Labormanifestationen eines Patienten gleichzusetzen, um eine einzige primäre Ursache zu identifizieren – vergleichsweise eine einzelne Diagnose im Gegensatz zu mehreren Diagnosen.

Andererseits ignoriert die Aussage, dass „eine Person mit Autismus mit Autismus geboren wird“ (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5501015/), die derzeit unbestrittene Tatsache, dass viele Kinder Autismus entwickeln erste Manifestationen von Autismus nach dem ersten Lebensjahr, nach einer völlig normalen anfänglichen psychomotorischen Entwicklung („regressiver Autismus“ – was lange Zeit spekulativ geleugnet wurde) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/).

Es gibt jedoch regressiven Autismus (https://goldencaretherapy.com/regressive-autism – 2021):

„Regressiver Autismus, auch spät einsetzender Autismus genannt, umfasst eine Phase typischer Entwicklung, auf die ein Verlust zuvor erworbener Fähigkeiten oder ein spürbarer Rückgang der sozialen und kommunikativen Fähigkeiten folgt. Diese Rückbildung tritt normalerweise im Alter zwischen 15 und 30 Monaten auf und kann plötzlich oder allmählich erfolgen.“

Das folgende Beispiel stammt aus einem vor einigen Jahren verfassten Text. Damals (2017) versuchte der Autor, gegen die Realität der Existenz von Fällen von regressivem Autismus zu argumentieren (https://www.thetransmitter.org/spectrum/rethinking- regression-autism/):

„…ein gesprächiger, neugieriger Zweijähriger zieht sich plötzlich zurück. Ihm wird der Klang seines Namens gleichgültig. Er fängt an, weniger zu sprechen als zuvor oder hört ganz auf. Er wechselt vom Spiel mit Menschen zum Spiel mit Dingen, vom Erforschen vieler Objekte und Aktivitäten zur Fixierung auf wenige. Er verliert viele seiner Fähigkeiten und beginnt zu schaukeln, sich zu drehen, auf den Zehenspitzen zu gehen oder mit den Händen zu flattern. An diesem Punkt suchen seine verängstigten Eltern oft nach Antworten von Experten.“

…und Eltern finden normalerweise keine eindeutigen Antworten, die mit der wissenschaftlichen Logik übereinstimmen, sondern nur Spekulationen. Dies ist auf das Fehlen einer integrierten und rationalen Darstellung der bereits in verschiedenen Studien dokumentierten pathophysiologischen Merkmale zurückzuführen. Eine solche Lücke ist genau das Ziel, das diese aufeinanderfolgenden Leitartikel inspirierte und die auch die Existenz von regressivem Autismus erklären sollen.

Entgegen den Versuchen, seine Existenz zu leugnen, wird die Realität des regressiven Autismus seit vielen Jahren in wissenschaftlichen Publikationen anerkannt, in denen die Autoren ihn als „faszinierend“ bezeichnen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/) und räumen damit ein, dass sie nicht wissen, wie sie es erklären sollen:

„Das Auftreten einer Entwicklungsregression bei der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) ist eines der rätselhaftesten Phänomene dieser Störung.“

„Bislang sind die Ursachen der Rückbildung bei Autismus unbekannt.“

In diesem Leitartikel untersuchen wir die direkten Auswirkungen dieser

Autoimmunaggression auf den Zugang eines lebenswichtigen Nährstoffs zum Zentralnervensystem (ZNS): Vitamin B9 (oder „Folat“: Methylfolat und Folinsäure – letztere wird auch Leucovorin genannt). Spezifische genetische Polymorphismen (Gene mit einer von der Standardkonformation abweichenden Struktur) machen einen erheblichen Teil der Kinderpopulation besonders anfällig für eine Verringerung der Folatversorgung des ZNS.

Autoimmunaggression gegen das Gehirn bei autistischen Kindern wird durch wiederholte Veröffentlichungen ab den 1980er Jahren bestätigt und anschließend von mehreren Autoren überprüft (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1750946720300581; https://www.frontiersin.org/journals/cellular- neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8955336/; https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/; https://www.frontiersin.org/journals/cellular- neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B153).

Die Hinweise dafür, dass chronische Enzephalitis bei autistischen Personen einen Autoimmunangriff auf das Gehirngewebe beinhaltet, lassen sich wie folgt zusammenfassen:

(I) Erzeugung von Autoantikörpern gegen neuronale Antigene: Der Körper produziert eine Vielzahl von Autoantikörpern, die gegen verschiedene Regionen des ZNS und unterschiedliche Population von Neuronen gerichtet sind. Diese Autoantikörper können nicht als bloßes Nebenprodukt des Prozesses angesehen werden, der Autismus verursacht, sondern müssen als zentraler Faktor des entzündlichen Prozesses betrachtet werden.

(II) Erzeugung von Autoantikörpern, die nicht spezifisch auf neurale Antigene abzielen: Dazu zählen beispielsweise Anti Nuklearantikörper (ANA), die in vielen Autoimmunerkrankungen auftreten.

(III) Korrelation zwischen zirkulierenden Autoantikörperspiegeln und der Schwere des Autismus: Studien zeigen, dass höhere Antikörper Spiegel mit schwereren Autismus-Symptomen zusammenhängen.

(IV) Vorhandensein von Lymphozyten, die das Gehirn von Personen mit Autismus infiltrieren: Lymphozyten Infiltration, ein klassisches Merkmal von Autoimmunerkrankungen, wurde auch im Gehirn autistischer Menschen nachgewiesen.

(V) Th17-Immunantwort, induziert durch Interleukin-17-produzierende Helferlymphozyten: eine Art der Immunreaktion, die typischerweise bei Autoimmunerkrankungen auftritt, wurde auch bei Autismus beobachtet.

(VI) Linderung autistischer Symptome durch Kortikosteroid- oder Immunglobulintherapie: diese Behandlungen, die bei Autoimmunerkrankungen wirksam sind, zeigen auch positive Effekte bei Autismus.

(VII) Auftreten von Autoimmunerkrankungen oder immunvermittelten Erkrankungen als Komorbiditäten bei Autismus: Allergien, Asthma, Typ, eins Diabetes und andere Autoimmunerkrankungen treten bei autistischen Menschen häufiger auf.

(VIII) Erhöhte Prävalenz von Autoimmunerkrankungen in der Familie: Kinder mit familiärer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankung haben ein höheres Risiko, Autismus zu entwickeln.

(IX) Positive Effekte von Cholecalciferol („Vitamin“ D): Ähnlich wie bei klassischen Autoimmunerkrankungen werden die Vorteile der Verabreichung von Cholecalciferol auch bei Autismus beobachtet.

(X) Beweise zeigen eine genetische Resistenz gegen die immunregulatorischen Wirkungen von Cholecalciferol (oder „Vitamin“ D, das die Th17-Aktivität hemmt) bei Autismus: diese genetischen Faktoren können erklären, warum manche autistische Kinder nicht ausreichend auf Vitamin D reagieren und höhere Dosen benötigen.

Nachfolgend finden Sie die Präsentation der einzelnen Publikationsgruppen.

(I) Erzeugung von Autoantikörpern gegen neuronale Antigene

Das Immunsystem von Menschen mit Autismus erzeugt eine Vielzahl von Autoantikörpern, die gegen neuronale Antigene gerichtet sind (https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6952169/), Diese Antikörper richten sich gegen verschiedene Regionen des ZNS und verschiedene Neuronenpopulationen.

Zusammen mit den anderen unten aufgeführten veröffentlichten Daten kann die Produktion von Autoantikörpern nicht nur als ein Epiphänomen des Prozesses betrachtet werden, der Autismus verursacht; Vielmehr sollte es als Kardinalfaktor im Entzündungsprozess angesehen werden, der das ZNS schädigt. Ein Epiphänomen wäre ein Phänomen, das mit einem Läsionsprozess einhergeht, ohne dass ein kausaler Zusammenhang damit besteht.

Nach dem Prinzip der Sparsamkeit muss die Hauptursache für Autismus sowohl das breite Repertoire an produzierten Autoantikörpern als auch die Vielfalt der betroffenen Nervenregionen und Zellen erklären. Wie in der Einleitung zu diesem Leitartikel erwähnt, wird die primäre Ursache, um die sich erschwerende Faktoren drehen, in einem künftigen Leitartikel ermittelt, wobei die von Austin Bradford Hill 1965 aufgestellten und seitdem weithin anerkannten Kausalitätskriterien angewendet werden.

Singh et al. identifizierten erstmals 1988 das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen ZNS-Proteine bei autistischen Personen. Sie fanden Antikörper gegen das Neuron- Axon-Filament-Protein (NAFP) im Blut von 10 von 15 Kindern mit Autismus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3144935/). Anti-Myelin-Basisprotein-Antikörper (MBP) wurden 1993 bei Personen mit ASS identifiziert– ein Befund, der 1998 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7682457/) und erneut im Jahr 2006 bestätigt wurde. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181614/). Das Vorhandensein von Anti-NAFP- Antikörpern wurde ebenfalls 1998 bestätigt (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/). Im Jahr 2013 wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich erhöhte Werte an Anti-MBP-Antikörpern bestätigt (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/). Dieselbe Studie zeigte im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich erhöhte Werte an Anti-Myelin-assoziierten Glykoprotein-Antikörpern („Anti-MAG“). Dieselbe Studie zeigte auch den Zusammenhang zwischen diesen Autoantikörpern und dem Schweregrad des Autismus:

„Patienten mit schwerem Autismus hatten signifikant höhere Serum-Anti-MBP- und Anti- MAG-Autoantikörper als Kinder mit leichtem bis mittelschwerem Autismus, P = 0,047 bzw. P < 0,001 (Tabellen 1 und 2).“

Andere Studien haben einen signifikanten Anstieg der Inzidenz von Anti-NAFP und anti- glialem fibrillärem saurem Protein (GFAP) bei autistischen Personen gezeigt, nicht jedoch bei Personen mit geistiger Behinderung (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887899497000453).

In neueren Studien wurde festgestellt, dass Autoantikörper auf Regionen des präfrontalen Kortex, des Nucleus caudatus, des Putamens, des Kleinhirns und des Gyrus cinguli des Gehirns (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16842863/) und des Hypothalamus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16842863/) abzielen. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17804536/) bei Kindern mit ASD.

Die Autoren dieser neuesten Studie kommen zu dem Schluss:

„Während die mögliche Rolle dieser Autoantikörper bei Autismus derzeit unbekannt ist, deutet ihr Vorhandensein auf einen Verlust der Selbsttoleranz gegenüber einem oder mehreren neuronalen Antigenen während der frühen Kindheit hin.“

In ähnlicher Weise fanden Forscher in einer anderen 2009 veröffentlichten Studie (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706993/) heraus, dass 21 % der Plasmaproben von Kindern mit ASD eine hohe Immunreaktivität gegen Golgi-Neuronen von Primaten aufwiesen. Diese hemmenden Interneurone befinden sich in der Körnerschicht des Kleinhirns. Sie nutzen den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA), um erregende Synapsen zu modulieren und so ein Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung zu ermöglichen. Im Gegensatz dazu wurde diese Immunreaktivität nicht beobachtet, wenn Plasma von gleichaltrigen, sich typischerweise entwickelnden Kontrollpersonen verwendet wurde. Eine spätere Studie ergab, dass die Autoreaktivität auch auf andere GABAerge Interneurone abzielte, die im gesamten Neokortex und in vielen subkortikalen Regionen, einschließlich der oberflächlichen Schichten des Kortex, verteilt sind (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521495/). Andere Autoren fanden heraus, dass die auf Golgi-Neuronen und andere Interneurone gerichtete Immunreaktivität mit der Schwere der Verhaltens- und emotionalen Veränderungen bei autistischen Kindern korreliert (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3313674/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420487/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4111628/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851). Den Ergebnissen dieser Studien zufolge gehören Veränderungen in der Struktur des Kleinhirns und in der Zusammensetzung der Kleinhirnneuronenpopulation zu den beständigsten Anomalien bei Autismus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468308/).

Im Gegensatz zu dem, was bisher angenommen wurde, dringen Zellen des Immunsystems routinemäßig in das ZNS ein, auch wenn keine Entzündung vorliegt, um eine immunologische Überwachung durchzuführen. Die lokale Präsentation von Antigenen zur Produktion von Antikörpern und die Proliferation von Lymphozytenklonen finden sogar im nicht entzündeten Nervensystem statt (https://www.nature.com/articles/nn.3161). Bei einer Neuroinflammation werden die Barrieren, die das Gehirn vom Kreislauf trennen, gestört, wodurch der Durchgang von Zellen und Makromolekülen zwischen diesen Kompartimenten verstärkt wird. (https://www.mdpi.com/1422-0067/24/16/12699). Das Eindringen von Autoantikörpern, die gegen GABAerge Neuronen gerichtet sind, kann daher die Anzahl oder Aktivität dieser inhibitorischen Zellen verringern. Dies kann zum Ungleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung beitragen – ein Ungleichgewicht, das seit langem als bestimmender Faktor für die Störung der sensorischen, Gedächtnis-, sozialen und emotionalen Systeme bei          Autismus angesehen

wird (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6748642/).

Es ist seit langem bekannt, dass sich Gliazellen, die helfen, Neuronen zu schützen und ernähren, durch Mitose vermehren. Im Gegensatz zu älteren Konzepten wurde die Bildung neuer Neuronen auch im erwachsenen menschlichen ZNS seit über einem Vierteljahrhundert nachgewiesen, allerdings nicht durch Mitose. Neu gebildete Neuronen entstehen durch die Vermehrung von Zellen rund um die Hohlräume und Kanäle, durch die die Liquor cerebrospinalis zirkuliert – die „subependymale“ Schicht. Der Begriff „Ependyma“ bezeichnet die Zellschicht, die die inneren Hohlräume des Gehirns (Ventrikel) auskleidet, während die „subependymale“ Region den Bereich neben den Ventrikeln bezeichnet. Die Zellen in dieser Region können in zwei Typen eingeteilt werden: neuronale Stammzellen und neuronale Vorläuferzellen, wobei letztere von neuralen Stammzellen abgeleitet sind. Beides führt bei ihrer Vermehrung zur Bildung neuer Neuronen (Neurogenese) und zweier Arten von Gliazellen: Astrozyten und Oligodendrozyten, die die „Makroglia“ bilden. Sie sind an der Bildung und Reifung des Nervensystems beteiligt, nicht nur in der embryonalen und fetalen Phase, sondern auch nach der Geburt, und die Produktion neuer Neuronen setzt sich auch bei älteren Menschen fort. Diese neu gebildeten Neuronen („Neuroblasten“) sind in der Lage, von der subependymalen Region in verschiedene Regionen des ZNS zu wandern und so die neurale Zellpopulation und Funktion dieser Regionen zu unterstützen. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6782600/; https://www.jneurosci.org/content/22/3/612.short; https://www.nature.com/articles/nm1198_1313; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214854X20300133).

Die Neurogenese ist wahrscheinlich an den Prozessen des Kompetenzerwerbs in der Kindheit beteiligt, beispielsweise beim Sprechen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844860/). Andererseits erfordert die normale Entwicklung des Nervensystems während der postnatalen Phase die Beseitigung eines Überschusses an Verbindungen (Synapsen) zwischen Neuronen durch einen Prozess, der als „synaptische Beschneidung“ bezeichnet wird (https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1202529). Dieser Prozess ist im Gehirn von Menschen mit Autismus gehemmt (https://www.nature.com/articles/mp2016103).

Bei Patienten mit Autismus wurde ein hoher Serumspiegel an Autoantikörpern festgestellt, die gegen menschliche neurale Vorläuferzellen erzeugt werden (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/). Andererseits unterdrückt Serum von Autismuspatienten die Differenzierung und Reifung neuronaler Vorläuferzellen in Kultur, was auf ein Autoimmunereignis hinweist, dass einer der Mechanismen für die Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung bei dieser Erkrankung sein könnte und die Hemmung der Neurogenese beinhaltet (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/).

Andererseits kann eine übermäßige Mikroglia-Aktivierung als Teil des Mechanismus der Entzündung, die das autistische Gehirn betrifft (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395620308785), die Durchführung des neuronale Prunings durch diese Zellen beeinflussen. Dies kann zu einem Überschuss an erregenden Synapsen zum Nachteil hemmender Synapsen führen (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168010215001625) und somit auch über diesen Mechanismus zu einer möglicherweise zugrunde liegenden Übererregung beitragen wie die Hyperaktivität bei autistischen Personen.

Zu diesem Ungleichgewicht trägt die Produktion von Autoantikörpern bei, die gegen Serotoninrezeptoren im autistischen Gehirn gerichtet sind (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1375597/). Serotonin ist ein Neurotransmitter von grundlegender Bedeutung für emotionales Verhalten, und die Beeinträchtigung der serotonergen Aktivität kann die Aufmerksamkeit und emotionalen Reaktionen auf äußere Reize verändern (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569733910700904), wie gezeigt bei autistischem Verhalten (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0890856713003080). Die gegen den Serotoninrezeptor gerichteten Antikörper eines autistischen Kindes erreichten Werte von 600 und 980 fmol/ml Serum in zwei Proben, die im Abstand von einem Monat entnommen wurden. Diese Werte sind viel höher als die Werte von Antikörpern, die gegen die Nikotinrezeptoren des Neurotransmitters Acetylcholin gerichtet sind und bei einer Krankheit auftreten, die klassischerweise als Autoimmunerkrankung (Myasthenia gravis) gilt und bei der die Autoantikörpertiter im Serum Höchstwerte von 45 fmol/ml erreichen, was zu einer Verringerung der Skelettmuskelkraft führt. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/).

Zu den im Serum autistischer Kinder gefundenen Autoantikörpern gegen Gehirnzellen gehören auch Antikörper gegen Myelin-assoziiertes basisches Glykoprotein (Anti-MAG) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22898564/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/), Anti-Myelin-Basisprotein (Anti-MBP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/) und Anti-Gangliosid-M1-Antikörper (die am häufigsten vorkommende Glykosphingolipid-Komponente neuronaler Membranen). Die höchsten Werte dieser Autoantikörper werden bei schwereren Fällen von Autismus gefunden (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/).

Andere spezifische Autoantikörper des Gehirns, wie Anti-Myelin-Basisprotein-Antikörper (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/), Anti-Myelin-assoziierte Glykoprotein- Antikörper und Anti-Gangliosid-M1-Antikörper (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/) wurden bei autistischen Kindern beobachtet.

(II) Erzeugung von Autoantikörpern, die nicht spezifisch gegen neuronale Antigene gerichtet sind

Der antinukleäre Antikörper (ANA) sind gegen Strukturen (Antigene) gerichtet sind, die sich im Zellkern und Zytoplasma von Zellen befinden, wie Proteine, Nukleinsäuren (DNA, RNA) und Protein-Nukleinsäure-Komplexe. Seit Jahrzehnten gilt seine Präsenz im Blutkreislauf als grundlegend für die Diagnose von Autoimmunerkrankungen (https://ard.bmj.com/content/73/1/17.short; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173574310700496). Seine Produktion durch die Zellen des Immunsystems eines Individuums (auch bei Kindern) weist darauf hin, dass möglicherweise eine Autoimmunerkrankung vorliegt oder sich entwickelt, wie etwa systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sklerodermie (lokal oder systemisch), gemischte Bindegewebserkrankung (mit gemischten Merkmalen). von SLE und Polymyositis), rheumatoider Arthritis, juveniler rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, Polymyositis und Dermatomyositis (https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/14897-antinuclear-antibody-test-in- children; https://www.researchgate.net/publication/333705452_Pattern_and_Frequency_of_Anti- nuclear_Antibody_Positivity_in_Paediatric_Rheumatic_Diseases).

Wie im Fall der Beteiligung von Autoimmunmechanismen bei Autismus zu erwarten wäre, wurde bei autistischen Kindern ein positives Ergebnis beim ANA-Test gefunden, das mit der Schwere der autistischen Manifestationen und dem Vorhandensein elektroenzephalographischer Veränderungen zusammenhängt (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

Antiphospholipid-Antikörper sind Autoantikörper, die auf Proteine abzielen, die an Phospholipide (grundlegende Lipidstrukturen in Zellmembranen) gebunden sind. (https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/plasma- membranes/a/structure-of-the-plasma- membrane#:~:text=v%C3%AAm%20dos%20carboidratos.-

,Fosfolip%C3%ADdios,t%C3%AAm%20regi%C3%B5es%20hidrof%C3%ADlicas%20e%20hidrof%C3%B3bicas. Das Vorhandensein dieser Antikörper führt zum Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS – eine Multisystem-Autoimmunerkrankung. Das Ergebnis ist ein erhöhtes Risiko für thrombotische Ereignisse, Schwangerschaftsmorbidität und mehrere andere Autoimmun- und Entzündungskomplikationen https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Obwohl es ursprünglich im Zusammenhang mit Lupus (SLE) beschrieben wurde, wurde festgestellt, dass APS auch mit ähnlicher Häufigkeit von SLE assoziiert ist https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Neben SLE sind auch Krankheiten wie Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Herzklappenerkrankungen, pulmonale Hypertonie, mikroangiopathische Nephropathie, Hautgeschwüre, Livedo reticularis, refraktäre Migräne, kognitive Dysfunktion und Arteriosklerose mit APS verbunden (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459442/). Als Beleg für die Beteiligung von Autoimmunmechanismen bei Autismus wurden bei Personen mit Autismus erhöhte Werte an Antiphospholipid-Autoantikörpern (Anti-Cardiolipin, Anti-β2-Glykoprotein 1 und Anti-Phosphoserin) gefunden, die mit der Schwere von Verhaltensänderungen in Zusammenhang stehen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459442/).

Die Rolle von Autoimmunmechanismen bei Autismus wird durch erhöhte Konzentrationen von Antiphospholipid-Autoantikörpern (Anti-Cardiolipin, Anti-β2-Glykoprotein 1 und Antiphosphoserin) bei Personen mit Autismus gestützt. Diese stehen Zusammenhang mit dem Schweregrad der Verhaltensänderungen

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/).

Anti-Endothelzell-Antikörper sind eine heterogene Gruppe von Antikörpern, die gegen die Zellen gerichtet sind, die Blutgefäße auskleiden. Seit ihrer Entdeckung in den 1970er Jahren wurden diese Autoantikörper bei verschiedenen Erkrankungen identifiziert, die durch Gefäßentzündungen gekennzeichnet sind, darunter SLE, APS, systemische Vaskulitis, rheumatoide Arthritis, systemische Sklerodermie und Abstoßung von Organtransplantationen (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997216302798). Ähnlich wie bei ANA und Antiphospholipid-Antikörpern steht das Vorhandensein höherer Konzentrationen zirkulierender Anti-Endothelzell-Antikörper in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Verhaltensänderungen bei Menschen mit Autismus (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub).

Der Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA) dient der Diagnose der Autoimmunerkrankung primär biliäre Cholangitis. Es kann auch bei anderen Autoimmunerkrankungen auftreten, wie dem Sjögren-Syndrom, systemischer Sklerose (oder Sklerodermie), Polymyositis/Dermatomyositis, juveniler idiopathischer Arthritis,

SLE und Autoimmunhepatitis (https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-021-08904-y; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889857X05702970).

Anti-doppelsträngige DNA-Antikörper gelten als hochspezifische Marker für SLE (https://www.nature.com/articles/s41584-020-0480-7) und lupoide Autoimmunhepatitis (https://www.nature.com/articles/s41584-021-00573-7). Das Vorhandensein von AMA (https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1742-2094-7-80; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/), anti-doppelsträngig DNA-Antikörper und ANA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/) und Anti-Nukleosom-Antikörper (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708718/) wurden auch im Serum von Autisten dokumentiert Individuen (Nukleosomen sind Struktureinheiten, die Chromosomen bilden und aus zwei DNA-Spiralen bestehen, die um eine Proteinscheibe gewickelt sind, die aus vier sogenannten Proteinpaaren besteht Histone). Der Anti-Nukleosomen- Antikörpertest gilt als hochempfindlich und spezifisch für die Diagnose von SLE (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20374326/). Dies deutet darauf hin, dass die beschriebenen Entzündungsprozesses ist, in vielen Fällen möglicherweise nicht nur organspezifisch ist. Mit anderen Worten, es richtet sich möglicherweise nicht ausschließlich gegen das Gehirn oder das ZNS der autistischen Person, sondern ist vielmehr ein Zustand, bei dem das Immunsystem andere Organe oder Systeme angreift.

Auch hier folgt man dem Prinzip der Sparsamkeit, wonach die einfachste und umfassendste Erklärung für jedes Phänomen (einschließlich jeder Krankheit) als die wahrscheinlichste angesehen werden sollte. Bei der Suche nach der primären Bestimmungsursache für Autismus muss unbedingt ein Faktor als kausal identifiziert werden, der dies kann erklären nicht nur die Aggression gegen das ZNS, sondern auch die gegen andere Organe und Systeme gerichtete Autoimmunaggression.

(III) Korrelation zwischen zirkulierenden Autoantikörperspiegeln und der Schwere des Autismus

Autoantikörperspiegel wurden als Marker für die Aktivität und Schwere von Autoimmunerkrankungen identifiziert (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209428/).

Diese Korrelation wurde bei autistischen Kindern dokumentiert und bestätigt die Beteiligung des Autoimmunphänomens an der Pathophysiologie des Autismus (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

(IV) Vorhandensein von Lymphozyten, die das Gehirn von Personen mit Autismus infiltrieren

In Geweben und Organen, die von Autoimmunerkrankungen betroffen sind, kommt es zu einer Ansammlung von Lymphozyten. Im Zusammenhang mit Entzündungen und der Produktion von Autoantikörpern gilt dieser Befund (gefunden bei Biopsien oder Autopsien unter dem Mikroskop) als Kennzeichen von Autoimmunerkrankungen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832720/; https://pathology.jhu.edu/autoimmune/damage).

Ebenso wurden lymphatische Infiltrate im Gehirn von Menschen mit Autismus nachgewiesen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7210715/). Zusammen mit dem Nachweis eines aktiven entzündlichen Prozesses im Gehirn (chronische Enzephalitis: erster Leitartikel dieser Reihe) und dem hier aufgeführten Repertoire an Antikörpern, die gegen Gehirngewebe produziert werden, vervollständigt das Vorhandensein autoreaktiver Lymphozyten, die das Nervengewebe autistischer Personen infiltrieren, die Charakterisierung der Triade wird klassischerweise als Kennzeichen der Autoimmunaggression angesehen, die am pathophysiologischen Mechanismus von Autismus beteiligt ist.

Andererseits die Entdeckung aktiver Lymphgefäße, die das ZNS mit dem Lymphsystem verbinden (https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077718/) weist auf einen möglichen Kommunikationskanal hin, über den Autoimmunaggression im autistischen Gehirn und bei anderen neurologischen Autoimmunerkrankungen wirken kann.

(V) Die Th17-Immunantwort (induziert durch Interleukin-17-produzierende Helferlymphozyten, typisch für Autoimmunerkrankungen – https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00733-8) wurde bei autistischen Personen beobachtet (https://link.springer.com/article/10.1186/s13229-021-00472-4).

(VI) Linderung autistischer Symptome durch Kortikosteroid- oder Immunglobulintherapie

Eines der klassischsten Merkmale von Autoimmunerkrankungen ist die heftige Reaktion auf den therapeutischen Einsatz von Medikamenten, die als die wirksamsten Immunsuppressiva und Entzündungshemmer gelten: Glukokortikoide (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11457656/) . Dies kommt auch bei Autoimmunerkrankungen vor, die das Nervensystem betreffen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11430999/), wie beispielsweise Multiple Sklerose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23229226/).. /). Die Kernmerkmale von Autismus reagieren in ähnlicher Weise auf die Behandlung mit Kortikosteroiden (https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2377-14-70; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168067/; https://www.scielo.br/j/jped/a/PBQNCqJ5L4cyqLXF5hyCxQy/?lang=en#, die einen Autoimmunmechanismus aufdecken, der an der Pathophysiologie von Autismus beteiligt ist.

Ebenso können Autoimmunerkrankungen auf eine Immunglobulintherapie ansprechen, wenn andere Therapieansätze versagen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062358/), wie vielfach berichtet wurde (https://ameripharmaspecialty.com/ivig-and-autoimmune- diseases/) Als weiterer Beweis für die Beteiligung von Autoimmunmechanismen bei Autismus wurde über den gleichen Effekt auf die Manifestationen dieser Störung berichtet (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30097568/; https://www.mdpi.com/2075- 4426/11/6/488).

(VII) Auftreten von Autoimmun- oder immunvermittelten Erkrankungen als Komorbiditäten bei Autismus

Allergien, Asthma, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, Urtikaria, Typ-1-Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn) und Psoriasis sind Begleiterkrankungen von Autismus; Das heißt, sie kommen bei Personen mit Autismus häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung oder bei Personen ohne Autismus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/; https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1189/jlb.1205707; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511918/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1750946712001018; https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=78725; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939694/). Das Vorliegen einer atopischen Dermatitis ist nicht nur mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Autismus verbunden, sondern auch mit einer größeren Schwere der autistischen Erkrankung (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/), was darauf hindeutet, dass a gemeinsamer ursächlicher Faktor für diese beiden Erkrankungen.

(VIII) Erhöhte Prävalenz von Autoimmunerkrankungen bei blutsverwandten Verwandten (eine familiäre Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen erhöht das Autismusrisiko)

Diese Gruppe von Beweisen zeigt, dass Kinder, deren Familienangehörige an Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Zöliakie, Colitis ulcerosa, Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, Hashimoto- Thyreoiditis, Psoriasis und rheumatischem Fieber leiden, häufiger an Autismus erkranken

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981892/; https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/485932; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14595086/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10385847/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19581261/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16598435/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9025211/).

Kinder, deren Eltern an Autoimmunerkrankungen leiden, haben möglicherweise ein um 50 % höheres Risiko, an Autismus zu erkranken (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/).

(IX) Positive Effekte von Cholecalciferol („Vitamin“ D): Ähnlich wie bei klassischen Autoimmunerkrankungen werden die Vorteile der Verabreichung von Cholecalciferol auch bei Autismus beobachtet.

„Vitamin“ D (Cholecalciferol, dessen präaktive Form Calcidiol oder Calcifediol und dessen aktive Form Calcitriol ist) hat eine ähnliche Struktur wie Steroidhormone (Östrogen, Progesteron, Testosteron und Cortisol). Wie Steroidhormone wird es aus Cholesterin gewonnen, verfügt über Rezeptoren im Zellkern und verändert die genetische Aktivität – es moduliert die Aktivität Tausender Gene (https://www.mdpi.com/2073-4425/14/9/1691; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0039128X23000995). Mit Kernrezeptoren, die in fast allen, wenn nicht allen kernhaltigen Zellen vorhanden sind (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986112001324; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9325172/) sowie in Zellmembranen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341182/)hat „Vitamin“ D (eigentlich ein Hormon oder eine Steroidhormon-Vorstufe) pleiotrope (vielfache) Wirkungen auf den menschlichen Organismus. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4045445/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064).

Aufgrund seiner vielfältigen Vorteile für die menschliche Gesundheit und der Tatsache, dass es durch die Einwirkung von Sonnenlicht auf die Haut während der Tagesstunden entsteht, die fälschlicherweise als ungeeignet angesehen werden (https://www.grassrootshealth.net/blog/shadow-can-tell-right-time-make-vitamin-d/)und die für das moderne Stadtleben typische Enge (https://link.springer.com/article/10.1186/s12889-017-4436-z; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064), der Mangel dieser Vor- Steroidhormon („Vitamin“ D) hat epidemische Ausmaße angenommen (https://go.gale.com/ps/i.do?id=GALE%7CA592138121&sid=googleScholar&v=2.1&it=r &linkaccess=abs&issn=15228606&p=AONE&sw=w&userGroupName=anon%7E84477f 50&aty=open-web-entry; https://academic.oup.com/nutritionreviews/article- abstract/81/10/1290/7071638?redirectedFrom=PDF&login=false; https://www.scielo.br/j/abem/a/78X5HHQSwzZtc435P9CsjCg/?lang=en). Dieser Mangel hat tiefgreifende Folgen für die prä- und postnatale Gehirnentwicklung, die sich über die gesamte Lebensspanne eines Menschen erstrecken können (https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/fo/d3fo00166k).

Niedrige Vitamin-D-Spiegel (maskiert durch unterschätzte Laborreferenzwerte) (https://www.grassrootshealth.net/wp- content/uploads/2017/05/dip_with_numbers_nmol_051317.pdf; https://www.mdpi.com/2072-6643/16/11/1666), „empfohlene“ Ergänzungsdosen, die niedriger sind als die tatsächlich benötigten (https://www.mdpi.com/2227- 9067/1/2/208) und genetische Resistenz gegen seine Auswirkungen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/) haben zu einer beigetragen zunehmendes Auftreten einer Vielzahl von Krankheiten, darunter Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Zöliakie, Uveitis, dermatologische Erkrankungen, Morbus Bechterew, Fibromyalgie, Diabetes, Bluthochdruck, Tuberkulose, COVID-19 und Krebs (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032242/; https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00577-2; https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1200072109; https://www.nature.com/articles/s41430-020-0661-0; https://apcz.umk.pl/QS/article/view/54077; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0039625721001685; https://www.nature.com/articles/nrcardio.2009.135; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.950465/full; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11115787/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009898114003921; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913005411).

Wie Wacker und Holick in ihrer Veröffentlichung von 2012 hervorhoben (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

„Vitamin D, das Sonnenvitamin, hat in letzter Zeit große Aufmerksamkeit erhalten, da die Zahl der Veröffentlichungen rasant angestiegen ist, die zeigen, dass Vitamin D eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl physiologischer Funktionen spielt und Vitamin-D- Mangel mit vielen akuten und akuten Erkrankungen in Verbindung bringt chronische Krankheiten einschließlich Störungen des Kalziumstoffwechsels, Autoimmunerkrankungen, einige Krebsarten, Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf- Erkrankungen und Infektionskrankheiten.“

Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die sicher mit hohen Dosen Vitamin D behandelt werden (https://www.mdpi.com/2072-6643/14/8/1575/review_report), können Polymorphismen (SNPs) aufweisen, die eine beliebige Kombination der neun Vitamin- Gene beeinflussen D muss verschiedene biologische Wirkungen hervorrufen, beispielsweise die Regulierung des Immunsystems (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/). Offensichtlich können diese genetischen Polymorphismen zu einer Resistenz gegen die Wirkung von Vitamin D führen und die Toleranz gegenüber Autoantigenen beeinträchtigen (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6712894/).

Die grundlegende Rolle dieses Steroidhormons (in Form von Calcidiol und Calcitriol) bei der Regulierung und Stärkung des Immunsystems https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489210000378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2861286/; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1186635/f ull) sowie in den Funktionen des ZNS (https://academic.oup.com/jbmrplus/article/5/1/e10419/7486306?login=false) sind für die vorliegende Präsentation relevant.

Wie Eyles in seinem Artikel hervorhebt (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

„Es gibt mittlerweile auch gute Belege dafür, dass ein Vitamin-D-Mangel in der Schwangerschaft und/oder bei Neugeborenen mit einem erhöhten Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen wie Schizophrenie und Autismus sowie ein Vitamin-D-Mangel bei Erwachsenen mit bestimmten degenerativen Erkrankungen in Verbindung steht.“

Ähnlich wie die Vorteile bei Autoimmunerkrankungen (https://www.nature.com/articles/ncprheum0855; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998156/) bietet auch eine Vitamin-D- Supplementierung Vorteile für Autismus. In einem aktuellen Umbrella Review (2024) – einer systematischen Analyse verschiedener systematischer Reviews und Metaanalysen zu einem bestimmten Thema – berichten Jiang und Kollegen (https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/NDS.S470462#abstract) schlussfolgern:

„Basierend auf einer strengen Analyse haben wir herausgefunden, dass ein Vitamin-D- Mangel in jungen Jahren ein Risikofaktor für die Entwicklung von ASD ist und dass eine Vitamin-D-Supplementierung die Kernsymptome von ASD verbessert. Unsere Studie kommt zu dem Schluss, dass eine Vitamin-D-Ergänzung für Menschen mit Autismus von Vorteil ist, dass ein Vitamin-D-Mangel zu Beginn des Embryonallebens das Risiko einer ASD erhöht und dass unsere Studie die Idee unterstützt, dass Prävention mit einer Vitamin-D-Ergänzung in einem frühen Lebensalter beginnt.“

(X) Es gibt Hinveise auf eine genetische Resistenz gegen die immunregulatorischen Wirkungen von Cholecalciferol (oder „Vitamin“ D, das die T17-Aktivität hemmt) bei Autismus.

Wie es bei Autoimmunerkrankungen im Allgemeinen der Fall ist, bei denen genetische Polymorphismen im Zusammenhang mit der Vitamin-D-Aktivität (https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)03731-9)zu einer Resistenz gegen dessen biologische Wirkung führen können Auswirkungen (einschließlich der Einschränkung seiner Rolle bei der Regulierung des Immunsystems) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/), ähnliche Polymorphismen Die gleichen Gene wurden auch bei Autismus beschrieben

(https://www.mdpi.com/2076-3425/7/9/115; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111916303614; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207492/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037837821500119X).

Guerine und Mitarbeiter (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279) beobachteten sogar einen Zusammenhang zwischen einem spezifischen Polymorphismus (SNP) im Vitamin-D-Rezeptor-Gen (VDR) und dem Schweregrad von Autismus:

„Schließlich zeigte sich bei ASD-Kindern eine starke Gen-Dosis-Assoziation des FokI (T)-Allels sowohl mit einem höheren Wert auf der Bewertungsskala für kindlichen Autismus (Pc = 0,01) als auch insbesondere mit Hyperaktivitätsverhalten (Pc = 0,006).“

Diese genetischen Polymorphismen, die eine Resistenz gegen die Wirkung von Vitamin D hervorrufen können, weisen darauf hin, dass die Verabreichung höherer Dosen (die den Grad der Resistenz ausgleichen können), wie sie beispielsweise bei Psoriasis und Vitiligo angewendet werden, die immunmodulatorischen Wirkungen von Vitamin D bei Autismus wiederherstellen kann. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494059/).

Bei Autismus beschädigt die Autoimmunität den Weg, der es Vitamin B9 ermöglicht, in das Zentralnervensystem zu gelangen, was zu einer weiteren Schädigung der Nervenzellen führt.

Folat (oder Vitamin B9), dessen natürliche Formen Methylfolat (oder Methyltetrahydrofolat, die aktive Form) und Folinsäure (oder D, L-Leucovorin oder 5- Formyltetrahydrofolat) sind, ist ein Vitamin des B-Komplexes, das für die normale Entwicklung des ZNS unerlässlich ist. Bei Kindern mit Autismus wurden Anomalien im Folatspiegel (niedrige ZNS-Spiegel trotz normaler Serumspiegel) und in Folat- bezogenen Signalwegen (genetische Polymorphismen, die Enzyme beeinflussen, die an seinem Stoffwechsel beteiligt sind) festgestellt, was eine Erkrankung charakterisiert, die als zerebrales Folatmangelsyndrom („CFD“) bekannt ist – kommt auch bei Schizophrenie und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen vor (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8622150/); https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2012-0543/html).

Das Nervensystem benötigt höhere Folsäurekonzentrationen als im Blut. Um das Nervengewebe zu erreichen, müssen Folate die Barrieren überwinden, die das Blut vom ZNS trennen: die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke. Zu diesem Zweck wird der Transport von Folat zum ZNS im Wesentlichen durch zwei hochspezifische Systeme vermittelt

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32200980/):

(1) Ein hochaffiner Transportmechanismus (bei dem Folat unter Energieaufwand zum Nervengewebe transportiert wird), der „Folatrezeptor Alpha“ genannt wird; Dies ist der primäre Mechanismus für die Folatübertragung zum Gehirn, der in der Lage ist, Folatspiegel auf das Dreifache des Blutspiegels zu pumpen. Der Transport erfolgt über einen Mechanismus namens Potozytose, bei dem das rezeptorgebundene Folat internalisiert und dann zur Zellmembran zurückgeführt wird.

(2) Ein Transportmechanismus, der es ermöglicht, dass Folate passiv durch den

„reduzierten Folatträger“ zum ZNS transportiert werden, ohne Energie zu verbrauchen. Dieses sekundäre System kann nur die Folatspiegel im Gehirn mit denen im Blut ausgleichen. Mit anderen Worten, die Folatkonzentrationen im Blut und im ZNS werden im Gleichgewicht gehalten, wenn dieses Transportsystem die einzige verfügbare Option ist.

Was ein dritter Transportmechanismus („protonengekoppelt“) wäre, funktioniert tatsächlich als Teil des Mechanismus, der durch den Folatrezeptor-Alpha auf der Ebene der Blut-Liquor-Schranke vermittelt wird

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074442/).

Autistische Kinder haben einen hohen Anteil an Autoantikörpern, die gegen Neuronen gerichtet sind, und die Konzentration dieser Antikörper korreliert direkt mit der Schwere ihrer neuropsychiatrischen Erkrankung

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/). Mehrere Studien haben gezeigt, dass 70

% der autistischen Kinder Antikörper gegen den Folatrezeptor haben (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/).

Abhängig von der Art des produzierten Antikörpers werden Folatrezeptoren blockiert oder zerstört. Erstere blockieren die Folat-Bindungstasche, während bindende Antikörper an andere Stellen der Proteinstruktur des Folatrezeptor-Alpha binden können, woraufhin die Komplementkaskade aktiviert wird, Zytokine aktiviert werden und schließlich der Antigen-Antikörper-Komplex zerstört wird (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/). Das Gehirn ist dann auf die zweite Kategorie von Folattransportern (reduzierte Folattransporter) angewiesen, um einen Mindestwert an Folat zu erreichen, der für den biologischen Bedarf der Nervenzellen nicht ausreicht. Dieser Zustand (gekennzeichnet durch normale Folatwerte im Blut und verringerte Werte in der Liquor cerebrospinalis – oder „CSF“) wurde als „Zerebraler Folatmangel“ (CFD)-Syndrom bezeichnet und wurde auch bei anderen neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen wie dem Rett-Syndrom gefunden. Psychose, refraktäre (hartnäckige) Schizophrenie, schizoaffektive Störungen, behandlungsresistente schwere Depression bei Erwachsenen, spastisch-ataktisches Syndrom und hartnäckige Epilepsie bei kleinen Kindern (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/).

CFD führt zu einer Beeinträchtigung der Stoffwechselwege, die bei der Synthese von Nukleinsäuren verwendet werden (und damit zu einer Hemmung der Neurogenese – der Bildung neuer Neuronen aus Stammzellen im ZNS). (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844021021745). Es beeinflusst auch Methylierungsprozesse, die für die Regulierung der Genexpression von entscheidender Bedeutung sind, und behindert Schutzmechanismen gegen die schädlichen Auswirkungen freier Radikale – Zellabfälle, die kontinuierlich entfernt werden müssen, um Nervenzellschäden zu verhindern (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Eine wichtige Folge von CFD ist eine verminderte Glutathionsynthese. Glutathion ist ein wichtiges endogenes Antioxidans, das eine entscheidende Rolle beim Schutz der Zellen vor exogenen (z. B. Schwermetallen) und endogenen Toxinen, insbesondere im ZNS, spielt (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22528835/). Anomalien im Stoffwechsel von reduziertem Glutathion (GSH) führen zu oxidativen Schäden an zellulärer DNA, Proteinen und Lipiden. GSH-Anomalien und Marker für oxidative Schäden wurden postmortal in Gehirnregionen dokumentiert, die an Sprache, Emotionen und sozialem Verhalten bei Personen mit Autismus beteiligt sind (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835 Tatsächlich sind Methylierungs- und Redoxanomalien bei Autismus so weit verbreitet, dass vorgeschlagen wurde, ihre Biomarker für die Diagnose von ASD zu verwenden (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Darüber hinaus hat der Folatrezeptor-Alpha Funktionen, die unabhängig von seiner Rolle als Folattransporter sind; Es spielt auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung des Repertoires an Stammzellen, aus denen ständig neue Neuronen entstehen müssen (Neurogenese), sowohl im pränatalen Leben als auch während der gesamten Lebensspanne eines Individuums (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5268765/). Seine Zerstörung durch die bei autistischen Kindern in großen Mengen vorkommenden Antikörper beeinträchtigt daher auch die Erholungsfähigkeit des Nervengewebes, das durch den für diese Erkrankung charakteristischen Entzündungsprozess geschädigt wurde.

Das bei Autismus festgestellte zerebrale Folatmangelsyndrom kann mit hohen Dosen oraler Folinsäure behandelt werden (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/). Eine Nahrungsergänzung mit Folsäure ist kontraindiziert und kann bei Anwendung den Methylfolatmangel im Liquor verschlimmern

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494987/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/). Erhöhte Folatspiegel im Serum führen dazu, dass dieses Vitamin über den „reduzierten Folattransporter“ über die Blut-Hirn- Schranke transportiert wird. Erhöhte (supraphysiologische) Serumspiegel sorgen dann für die Wiederherstellung der höheren (physiologischen) Konzentrationen des ZNS.

Im Jahr 2013 stellten Frye et al. fanden heraus, dass bei 75 % der Kinder mit Autismus Antikörper gegen den Folatrezeptor-Alpha vorhanden waren, wenn sowohl blockierende als auch bindende Antikörper berücksichtigt wurden, wobei 29 % für beide Arten von Antikörpern positiv waren (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Die Verabreichung von Folinsäure (Leucovorin) in einer Dosis von 2 mg pro kg und Tag (maximale Dosis von 50 mg pro Tag) führte bei behandelten Kindern zu Verbesserungen der Kommunikation, Sprache, Aufmerksamkeit und stereotypen Verhaltensweisen im Vergleich zu nicht ergänzten Kontrollpersonen mit ASD (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Dieser Therapieansatz wurde 2020 überprüft (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/) und die Autoren empfahlen, die Dosis in den ersten zwei Wochen schrittweise zu erhöhen, um einen möglichen vorübergehenden Anstieg zu vermeiden Gelegentlich wird von Eltern über Unruhe berichtet. Sie selbst beobachteten eine solche Nebenwirkung jedoch nicht; im Gegenteil stellten sie nach etwa neunwöchiger Behandlung eine Verbesserung der Erregung und Unruhe fest. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei autistischen Personen, die Antikörper gegen den Folatrezeptor-Alpha produzieren, einige der autistischen Manifestationen auf ein zerebrales Folatmangelsyndrom zurückzuführen sein oder dadurch verschlimmert werden können, dass durch die Verabreichung hoher Folinsäuredosen korrigiert werden kann.

Das Vorhandensein von Polymorphismen, die das Gen für ein Enzym beeinflussen, das eine Schlüsselrolle im Folatstoffwechsel spielt (Methylentetrahydrofolatreduktase, MTHFR), kommt bei einem erheblichen Prozentsatz der Bevölkerung vor (https://www.racgp.org.au/afp/2016/april/mthfr-genetic-testing-controversy-and-clinical- imp).

Insbesondere das Vorhandensein der C677T-Variante des MTHFR-Gens stellt einen Risikofaktor für Autismus dar (https://journals.lww.com/psychgenetics/abstract/2009/08000/aberrations_in_folate_met abolic_pathway_and.2.aspx)und kann mit Polymorphismen interagieren Auswirkungen auf andere Gene im Zusammenhang mit dem Folatstoffwechsel (z. B. die Deletion von 19 Basenpaaren). Polymorphismus des Enzyms Dihydrofolatreduktase (DHFR) und des G80A-SNP, der das reduzierte Folatträgergen beeinflusst), um das Autismusrisiko zu erhöhen (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/). Offensichtlich können diese Polymorphismen das zerebrale Folatmangelsyndrom verschlimmern, insbesondere wenn sie in Verbindung auftreten. Die Identifizierung eines Polymorphismus, der das DHFR-Gen beeinflusst, als weiterer Risikofaktor für Autismus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/)unterstreicht zusätzlich die Notwendigkeit, eine Folsäure-Supplementierung bei autistischen Kindern zu vermeiden, da der Stoffwechsel (Reduktion) dieses synthetischen Folats erfordert DHFR-Aktivität.

MTHFR benötigt Vitamin B2 (Riboflavin), das als Cofaktor fungiert (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6145/). Ein Riboflavinmangel kann wiederum auf genetische Faktoren zurückzuführen sein, die in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet sind (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1918332/) und möglicherweise einen zusätzlichen Faktor darstellen, der zur Anfälligkeit für Autismus beiträgt. Daher kann sich die Gabe supraphysiologischer Riboflavin-Dosen als vorteilhaft erweisen.

Zum Abschluss dieses zweiten Leitartikels verdeutlichen die in den letzten Jahrzehnten gesammelten Erkenntnisse die grundlegende Beteiligung von Autoimmunmechanismen an der Pathophysiologie der chronischen Enzephalitis im Zusammenhang mit Autismus (charakterisiert im ersten Leitartikel). Die Trias, die als „Markenzeichen“ einer Autoimmunerkrankung gilt (Entzündung, Autoantikörperproduktion und lymphatische Infiltration), ist bei Autismus vorhanden. Im nächsten Leitartikel werden wir sehen, dass die Aussage, dass „der Ursprung der Autoimmunität bei Autismus unbekannt ist“ (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/), nicht mehr unterstützt wird.

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