Romanian version: Procesul inflamator cronic, care dăunează creierului copiilor cu autism are o componentă autoimună incontestabilă. Al doilea Editorial de pe acest site despre cauzele autismului

Celso Galli Coimbra
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Romanian translation by Dr. Dominique Heidenfelder-Ambrosio

Bazându-se pe logica luminată de publicațiile științifice, care s-au acumulat de-a lungul deceniilor, această serie de Editoriale își propune să ofere cititorului o cale de identificare a etiologiei (cauzei) autismului — o afecțiune al cărei cost anual, inclusiv cheltuielile directe și indirecte, ar putea depăși 460 de miliarde de dolari în SUA până în 2025 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/).

Editorialul anterior a reunit date clinice și științifice, care identifică natura inflamatorie a procesului patologic, care provoacă comportamentul autist. Este, așadar, incontestabil exclusă (printr-un simplu test de laborator, precum măsurarea nivelurilor circulante ale enzimei enolaza neuron specifică – NSE) ipoteza în care copiii cu autism ar fi doar indivizi „neuroatipici”. Acest termen îi consideră în mod eronat „diferiți” și nu purtători de deficite de natură organică (purtători ai unei boli fizice). În acest sens, merită să ne amintim că până la 60% dintre persoanele cu autism au o deficiență cognitivă (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/72/ss/ss7202a1.htm).

Eliberarea NSE în circulație de către celulele neuronale deteriorate este suficient de elocventă pentru a defini autismul ca o boală neurologică (cu caracteristici patologice în concordanță cu encefalita cronică). Negarea persistentă a acestui fapt nu face decât să împiedice dezvoltarea și aplicarea în timp util a unui tratament timpuriu și eficient – un drept al copiilor afectați și al părinților lor. Cu autismul recunoscut ca o tulburare neurologică, identificarea cauzei sale fundamentale ar permite strategii preventive și ar opri epidemia de autism în curs, ceea ce este în interesul societății (inclusiv al comunității medicale). După cum se va vedea în următorul editorial, epidemia de autism nu mai poate fi considerată doar aparentă sau ca rezultat al „diagnosticării și conștientizării mai bune” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/), ceea ce a dus la inventarea expresiei „Tulburări din spectrul autist” (TSA) în loc de „autism”. De fapt, cum se poate crede că o simplă tulburare de comportament preexistentă, a cărei prevalență se presupune că nu este în creștere la nivel mondial (doar fiind mai bine „percepută” sau „detectată”), ar putea genera un cost anual de peste 460 de miliarde dolari până în 2025 numai în SUA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/)?

Un proces inflamator, care afectează creierul (encefalită) poate fi, de exemplu, cauzat de infecții virale sau bacteriene sau chiar de agresiunea sistemului imunitar (encefalită autoimună). În plus, există un fapt fundamental referitor la autism (care va fi revizuit în editorialele ulterioare de pe acest site): encefalita cronică, care caracterizează această afecțiune poate fi cauzată de prezența aluminiului în țesutul nervos (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10180736/), declanșând un proces autoimun îndreptat împotriva proteinelor neuronale (antigene).

Acest al doilea editorial se concentrează pe agresiunea cronică autoimună prezentă la persoanele cu autism (encefalită cronică). Avalanșa de date științifice, care demonstrează prezența unui proces autoimun în această afecțiune contrastează cu opinia conform căreia autismul este o tulburare de comportament simplă (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/). După cum vom vedea în editorialele ulterioare, în conformitate cu renumitul „Principiu al Parcimoniei”, care a inspirat statisticile moderne, trebuie identificat factorul declanșator primar al acestei agresiuni autoimune, în jurul căruia gravitează mai mulți factori secundari, care contribuie la progresia și menținerea acesteia. Acest principiu este folosit, de exemplu, în practica medicală zilnică pentru a stabili un singur diagnostic (cel mai probabil), spre deosebire de improbabilitatea ca mai multe diagnostice să apară concomitent la un singur pacient. Atunci când se identifică diagnosticul unei boli, și anume cauza unică a unei constelații de manifestări clinice și de laborator, este esențial să se urmărească cea mai simplă explicație (în mod ideal, singura) pentru toate manifestările.

Astfel, la fel cum este improbabil ca un pacient să se prezinte cu două boli, care încep simultan fără nicio relație patofiziologică între ele, este de asemenea puțin probabil ca piesele puzzle-ului fiziopatologic al autismului să nu se potrivească perfect în jurul unui factor cauzal primordial.

De asemenea, trebuie grupate toate descoperirile raportate în autism, inclusiv starea acestuia de encefalită cronică, caracteristicile autoimune, factorii genetici predispozanți și, în principal, creșterea exponențială a incidenței și prevalenței acestuia, care a avut loc în ultimii 40-50 de ani și aranjate în jurul unei cauze primare, la fel ca procesul de asamblare a pieselor unui puzzle. Din nou, se subliniază aici faptul că, fără identificarea acestei cauze primare, nu există nicio modalitate de a opri procesul patologic (inflamator, autoimun, neurodegenerativ), care caracterizează autismul sau de a implementa prevenirea acestuia.

Afirmația că „autismul are cauze multiple, care apar în diverse combinații” sau că este „o tulburare biologică extrem de complexă și eterogenă” (https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(16)32739-1/ ) contrazice Principiul Parcimoniei (sau „Briciul lui Occam”). Astfel de declarații servesc doar la eludarea căutării cauzei primare a acestei tragedii umanitare, sociale și economice, în timp ce prevalența ei continuă să crească rapid fără măsuri preventive, care să o contracareze. Dimpotrivă, în această serie de editoriale, căutăm să echivalăm diversitatea constatărilor fiziopatologice legate de autism cu diferitele manifestări clinice și de laborator găsite la un pacient pentru a identifica o singură cauză primară – comparativ, un singur diagnostic spre deosebire de diagnostice multiple.

Pe de altă parte, afirmația că „o persoană cu autism se naște cu autism” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5501015/) ignoră faptul de necontestat în prezent că mulți copii dezvoltă primele manifestări de autism după primul an de viață, în urma unei dezvoltări psihomotorii inițiale perfect normale („autism regresiv” – care a fost în mod speculativ negat mult timp)(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/).

Cu toate acestea, autismul regresiv există (https://goldencaretherapy.com/regressive-autism – 2021):

„Autismul regresiv, cunoscut și sub denumirea de autism cu debut tardiv, implică o perioadă de dezvoltare tipică, urmată de o pierdere a abilităților dobândite anterior sau de o scădere vizibilă a abilităților sociale și de comunicare. Această regresie apare de obicei între 15 și 30 de luni și poate fi bruscă sau treptată.”

Următorul exemplu a fost preluat dintr-un text scris cu câțiva ani în urmă. La acel moment (2017), autorul încerca să argumenteze împotriva realității existenței unor cazuri de autism regresiv (https://www.thetransmitter.org/spectrum/rethinking-regression-autism/):

„…un copil de 2 ani vorbăreț și curios se retrage brusc. Devine indiferent la sunetul numelui său. Începe să vorbească mai puțin decât înainte sau se oprește complet. El trece de la a se juca cu oamenii la a se juca cu lucruri, de la explorarea multor obiecte și activități la a fi obsedat de câteva. Pierde multe dintre abilitățile pe care le stăpânise și începe să se legene, să se învârtească, să meargă pe vârfuri sau să bată din mâini. Adesea, în acest moment, părinții săi îngroziți caută răspunsuri de la experți.”

… și părinții nu găsesc de obicei răspunsuri asertive în concordanță cu logica științifică – doar speculații. Acest lucru se datorează lipsei unei prezentări integrate și raționale a caracteristicilor fiziopatologice deja documentate în diferite studii. Un astfel de decalaj este tocmai obiectivul, care a inspirat aceste editoriale consecutive, care ar trebui să explice și existența autismului regresiv.

Spre deosebire de încercările de a-i nega existența, realitatea autismului regresiv este recunoscută de mulți ani în publicațiile științifice, unde autorii îl subliniază drept „intrigant” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/), recunoscând astfel că nu știu să-l explice:

„Apariția regresiei de dezvoltare în tulburarea de spectru autist (TSA) este unul dintre cele mai încurcate fenomene ale acestei tulburări.”

„Până în prezent, cauzele regresiei în autism sunt necunoscute.”

În acest editorial, trecem în revistă impactul direct al acestei agresiuni autoimune asupra accesului unui nutrient de importanță vitală la sistemul nervos central (SNC): vitamina B9 (sau „folat”: metilfolat și acid folinic – acesta din urmă numit și leucovorin). Polimorfismele genetice specifice (genele cu o structură diferită de conformația standard) fac o parte semnificativă a populației de copii deosebit de susceptibilă la o reducere a aportului de folați către SNC.

Agresiunea autoimună față de creier la copiii cu autism este confirmată prin publicații repetate începând cu anii 1980 și revizuite ulterior de mai mulți autori (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1750946720300581; https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90;  https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8955336/;  https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/;

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B153 ).

Dovezile, care sugerează faptul că encefalita cronică la persoanele cu autism implică un atac autoimun împotriva țesutului cerebral pot fi aranjate după cum urmează:

(I) Generarea de autoanticorpi, care vizează antigenele neuronale;

(II) Generarea de autoanticorpi, care nu vizează în mod specific antigenele neuronale;

(III) Corelația dintre nivelurile de autoanticorpi circulanți și severitatea autismului;

(IV) Prezența limfocitelor, care se infiltrează în creierul persoanelor cu autism;

(V) Răspunsul imun Th17 (indus de limfocitele auxiliare producătoare de interleukină 17, tipic în stările autoimune) a fost observat la persoanele cu autism;

(VI) Atenuarea simptomelor autiste prin terapie cu corticosteroizi sau imunoglobuline;

(VII) Apariția tulburărilor autoimune sau mediate de imun ca și comorbidități în autism;

(VIII) Prevalența crescută a bolilor autoimune în rândul rudelor consanguine (un istoric familial de tulburări autoimune crește riscul de autism);

(IX) Similar bolilor autoimune clasice, beneficiile administrării de colecalciferol se observă și în autism;

(X) Dovezile arată rezistență genetică la efectele imunoreglatoare ale colecalciferolului (sau „vitamina” D, care inhibă activitatea Th17) în autism

Mai jos este prezentarea fiecărui grup de publicații.

(I) Generarea de autoanticorpi, care vizează antigenele neuronale.

Sistemul imunitar al persoanelor cu autism generează o mare varietate de autoanticorpi, care vizează antigenele neuronale (https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://www. .ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6952169/), cu reactivitate îndreptată împotriva diferitelor regiuni ale SNC și a diferitelor populații de neuroni. Împreună cu celelalte date publicate enumerate mai jos, producția de autoanticorpi nu poate fi considerată doar un epifenomen al procesului, care provoacă autism; mai degrabă, ar trebui privit ca un factor cardinal în procesul inflamator dăunător SNC (un epifenomen ar fi un fenomen asociat cu un proces lezional fără o relație cauzală cu acesta).

Conform Principiului Parcimoniei, cauza primară a autismului trebuie să explice atât repertoriul larg de autoanticorpi produși, cât și varietatea regiunilor neuronale și a celulelor afectate. După cum s-a menționat în introducerea acestui Editorial, cauza principală în jurul căreia gravitează factorii agravanți va fi identificată într-un viitor Editorial, aplicând criteriile de cauzalitate stabilite de Austin Bradford Hill în 1965 și recunoscute pe scară largă de atunci.

Singh și colab. au identificat pentru prima dată prezența autoanticorpilor direcționați împotriva proteinelor SNC la persoanele cu autism în 1988. Ei au găsit anticorpi împotriva proteinei filamentului axonului neuronului (NAFP) în sângele a 10 din 15 copii cu autism (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3144935/). Anticorpii anti-proteina bazică a mielinei (MBP) au fost identificați la persoanele cu TSA în 1993 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7682457/) – o descoperire, care a fost replicată în 1998 (https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/9756729/) și din nou în 2006 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181614/). Prezența anticorpilor anti-NAFP a fost, de asemenea, confirmată în 1998 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/). În 2013, au fost confirmate niveluri semnificativ crescute de anticorpi anti-MBP în comparație cu martorii sănătoși (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/). Același studiu a demonstrat niveluri semnificativ crescute de anticorpi anti-glicoproteină asociată mielinei („anti-MAG”) în comparație cu martorii sănătoși. Același studiu a demonstrat, de asemenea, legătura dintre acești autoanticorpi și severitatea autismului:

„Pacienții cu autism sever au avut auto-anticorpi serici anti-MBP și anti-MAG semnificativ mai mari decât copiii cu autism ușor până la moderat, P = 0,047 și, respectiv, P <0,001 (Tabelele 1 și 2).”

Alte studii au demonstrat o creștere semnificativă a incidenței proteinei acide fibrilare anti-NAFP și anti-gliale (GFAP) la persoanele cu autism, dar nu la persoanele cu retard mintal  (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887899497000453).

Studii mai recente au descoperit autoanticorpi, care vizează regiuni ale cortexului prefrontal, caudat, putamen, cerebel și girul cingulat al creierului (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16842863/) și hipotalamus (https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17804536/) la copiii cu TSA.

După cum concluzionează autorii acestui ultim studiu:

 „În timp ce rolul potențial al acestor autoanticorpi în autism este în prezent necunoscut, prezența lor sugerează o pierdere a auto-toleranței față de unul sau mai mulți antigeni neuronali în timpul copilăriei timpurii.”

În mod similar, într-un alt studiu publicat în 2009 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706993/), cercetătorii au descoperit că 21% dintre probele de plasmă de la copiii cu TSA au fost foarte imunoreactive împotriva neuronilor Golgi ai primatelor. Acești interneuroni inhibitori sunt localizați în stratul granular al cerebelului. Ei folosesc neurotransmițătorul acid gamma-aminobutiric (GABA) pentru a modula sinapsele excitatoare, permițând un echilibru între excitare și inhibiție. În contrast, această imunoreactivitate nu a fost observată atunci când a fost utilizată plasmă obținută de la martori potriviți în funcție de vârstă, din cadrul controalelor în curs de dezvoltare. Un studiu ulterior a constatat că autoreactivitatea a vizat și alți interneuroni GABAergici distribuiți în neocortex și în multe regiuni subcorticale, inclusiv straturile superficiale ale cortexului (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521495/). Alți autori au descoperit că imunoreactivitatea îndreptată către neuronii Golgi a primatelor și alți interneuroni se corelează cu severitatea modificărilor comportamentale și emoționale la copiii cu autism (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3313674/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420487/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4111628/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851). În conformitate cu rezultatele acestor studii, modificările în structura cerebelului și în compoziția populației de neuroni cerebelosi sunt printre cele mai consistente anomalii în autism (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468308/).

Contrar a ceea ce se credea anterior, celulele sistemului imunitar pătrund în mod obișnuit în SNC, chiar și în absența inflamației, pentru a efectua supravegherea imunologică. Prezentarea locală a antigenelor pentru a produce anticorpi și proliferarea clonelor de limfocite apar chiar și în sistemul nervos neinflamat (https://www.nature.com/articles/nn.3161). În neuroinflamație, barierele, care separă creierul de circulație sunt perturbate, crescând astfel tranzitul celulelor și macromoleculelor între aceste compartimente. (https://www.mdpi.com/1422-0067/24/16/12699). Pătrunderea autoanticorpilor direcționați împotriva neuronilor GABAergici poate, prin urmare, să reducă numărul sau activitatea acestor celule inhibitoare. Acest lucru poate contribui la dezechilibrul dintre excitație și inhibiție – un dezechilibru, care a fost sugerat de mult timp ca un factor determinant al perturbării sistemelor senzoriale, de memorie, sociale și emoționale găsite în autism (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6748642/).

Celulele gliale (care ajută la protejarea, susținerea și hrănirea neuronilor) se știe de multă vreme că se înmulțesc (printr-un proces numit mitoză). Contrar conceptelor mai vechi, generarea de noi neuroni a fost demonstrată și în SNC uman adult de peste un sfert de secol, deși nu prin mitoză. Neuronii nou formați provin din multiplicarea celulelor situate în jurul cavităților și canalelor prin care circulă lichidul cefalorahidian – stratul „subpendimal”. Termenul „ependim” este folosit pentru a indica stratul de celule care căptușește cavitățile interne ale creierului (ventriculii), în timp ce regiunea „subpendimală” desemnează zona adiacentă ventriculilor. Celulele din această regiune pot fi clasificate în două tipuri: celule stem neuronale și celule progenitoare neuronale, acestea din urmă sunt derivate din celule stem neuronale. Atunci când se înmulțesc, ambele duc la formarea de noi neuroni (neurogeneză) și a două tipuri de celule gliale: astrocite și oligodendrocite, care constituie „macroglia”. Ei participă la formarea și maturizarea sistemului neuronal, nu numai în fazele embrionare și fetale, ci și după naștere, iar producția de noi neuroni continuă chiar și la persoanele în vârstă. Acești neuroni nou formați („neuroblaste”) sunt capabili să migreze din regiunea subependimală în diferite regiuni ale SNC, susținând populația de celule neuronale și funcția acestor regiuni (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6782600/; https://www.jneurosci.org/content/22/3/612.short; https://www.nature.com/articles/nm1198_1313; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214854X20300133).

Neurogeneza este probabil implicată în procesele de dobândire a abilităților în copilărie, cum ar fi vorbirea (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844860/). Pe de altă parte, dezvoltarea normală a sistemului nervos în perioada postnatală necesită eliminarea unui exces de conexiuni (sinapse) între neuroni printr-un proces numit „tăierea sinaptică” (https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1202529). Acest proces este inhibat în creierul persoanelor cu autism  (https://www.nature.com/articles/mp2016103).

Un nivel seric ridicat de autoanticorpi generați împotriva celulelor progenitoare neuronale umane a fost identificat la pacienții cu autism (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/). Pe de altă parte, serul de la pacienții cu autism suprimă diferențierea și maturarea celulelor progenitoare neuronale în cultură, demonstrând un eveniment autoimun care poate fi unul dintre mecanismele deteriorării neurodezvoltării în această afecțiune, implicând inhibarea neurogenezei (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/).

Pe de altă parte, activarea microglială excesivă, ca parte a mecanismului implicat în inflamația care afectează creierul autist (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395620308785), poate altera execuția procesul de tăiere neuronală de către aceste celule. Aceasta poate duce la un exces de sinapse excitatorii în detrimentul sinapselor inhibitoare (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168010215001625), contribuind astfel, tot prin acest mecanism, lla o hiperexcitare care stă la baza hiperactivității întâlnite la persoanele cu autism.

La acest dezechilibru contribuie producția de autoanticorpi direcționați împotriva receptorilor serotoninei din creierul autist (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1375597/). Serotonina este un neurotransmițător de o importanță fundamentală pentru comportamentul emoțional, iar afectarea activității serotoninergice poate modifica atenția și reacțiile emoționale la stimuli externi (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569733910700904), după cum s-a văzut în comportament autist (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0890856713003080). Anticorpii îndreptați împotriva receptorului serotoninei la un copil autist au atins valori de 600 și 980 fmol/ml de ser în două probe colectate la o lună distanță. Aceste niveluri sunt mult mai mari decât nivelurile de anticorpi direcționați împotriva receptorilor nicotinici ai neurotransmițătorului acetilcolinei, întâlniți într-o boală recunoscută clasic ca autoimună (miastenia gravis), în care titrurile de autoanticorpi seric ating valori maxime de 45 fmol/ml, rezultând o reducere a forței mușchilor scheletici (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/).

Printre autoanticorpii direcționați împotriva celulelor creierului găsiți în serul copiilor cu autism se numără și anticorpi împotriva glicoproteinei de bază asociate mielinei (anti-MAG) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22898564/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/), proteină de bază anti-mielină (anti-MBP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/) și anticorpi anti-gangliozide M1 (componenta glicosfingolipidă cea mai abundentă a membranelor neuronale). Cele mai ridicate niveluri ale acestor autoanticorpi se găsesc în cazurile mai severe de autism (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/).

Alți autoanticorpi specifici pentru creier, cum ar fi anticorpii anti-proteine ​​de bază ale mielinei (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/), anticorpii anti-glicoproteinei asociați mielinei și anticorpii anti-gangliozide M1(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/), au fost observate la copiii cu autism.

(II) Generarea de autoanticorpi, care nu vizează în mod specific antigenele neuronale.

Anticorpul antinuclear (ANA) este compus din anticorpi direcționați împotriva structurilor (antigenelor) localizate în nucleul și citoplasma celulelor, cum ar fi proteinele, acizii nucleici (ADN, ARN) și complexele proteine-acid nucleic. De zeci de ani, prezența sa în circulație a fost considerată fundamentală pentru diagnosticarea bolilor autoimune (https://ard.bmj.com/content/73/1/17.short; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173574310700496). Producția sa de către celulele sistemului imunitar al unui individ (și la copii) indică faptul că o boală autoimună poate fi prezentă sau în curs de dezvoltare, cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES), sclerodermia (localizată sau sistemică), boala mixtă a țesutului conjunctiv (cu caracteristici mixte de LES și polimiozită), artrita reumatoidă, artrita reumatoidă juvenilă, sindromul Sjögren, polimiozita și dermatomiozita (https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/14897-antinuclear-antibody-test-in-children; https://www.researchgate.net/publication/333705452_Pattern_and_Frequency_of_Anti-nuclear_Antibody_Positivity_in_Paediatric_Rheumatic_Diseases).

Așa cum ar fi de așteptat în cazul participării mecanismelor autoimune în autism, la copiii cu autism s-a găsit un rezultat pozitiv la testul ANA, asociat cu severitatea manifestărilor autiste și prezența modificărilor electroencefalografice (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

Anticorpii antifosfolipidici sunt autoanticorpi, care vizează proteinele legate de fosfolipide (structuri lipidice fundamentale din membranele celulare)  (https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/plasma-membranes/a/structure-of-the-plasma-membrane#:~:text=v%C3%AAm%20dos%20carboidratos.-,Fosfolip%C3%ADdios,t%C3%AAm%20regi%C3%B5es%20hidrof%C3%ADlicas%20e%20hidrof%C3%B3bicas). Prezența acestor anticorpi duce la sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APS—o boală autoimună multisistemică—https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Rezultatul este un risc crescut de evenimente trombotice, morbiditate în timpul sarcinii și alte câteva complicații autoimune și inflamatorii (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Deși a fost descris inițial în contextul lupusului (LES), s-a constatat, de asemenea, că APS este disociată de LES cu frecvență similară (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Pe lângă LES, boli precum trombocitopenia, anemia hemolitică, boala valvelor cardiace, hipertensiunea pulmonară, nefropatia microangiopatică, ulcerele cutanate, livedo reticularis, migrena refractară, disfuncția cognitivă și ateroscleroza sunt asociate cu APS (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459442/). Sprijinind implicarea mecanismelor autoimune în autism, niveluri crescute de autoanticorpi antifosfolipidici (anti-cardiolipină, anti-β2-glicoproteină 1 și anti-fosfoserină) au fost găsite la persoanele cu autism și sunt asociate cu severitatea modificărilor comportamentale (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/).

Anticorpii anti-celule endoteliale sunt un grup eterogen de anticorpi direcționați împotriva celulelor, care căptușesc vasele de sânge. De la descoperirea lor în anii 1970, acești autoanticorpi au fost identificați în mai multe afecțiuni caracterizate prin inflamație vasculară, inclusiv LES, APS, vasculită sistemică, artrita reumatoidă, sclerodermie sistemică și respingerea transplantului de organe (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997216302798). Similar cu ceea ce se întâmplă cu ANA și anticorpii antifosfolipidici, prezența unor niveluri mai ridicate de anticorpi circulanți anti-celule endoteliale are o relație directă cu severitatea modificărilor comportamentale la persoanele cu autism (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub).

Detectarea anticorpilor antimitocondriali (AMA) este utilizată pentru a diagnostica boala autoimună numită colangită biliară primară. Poate apărea și în alte boli autoimune, cum ar fi sindromul Sjögren, scleroza sistemică (sau sclerodermia), polimiozita/dermatomiozita, artrita idiopatică juvenilă, LES și hepatita autoimună (https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-021-08904-y; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889857X05702970). Anticorpii anti-ADN dublu catenar sunt considerați markeri foarte specifici ai LES (https://www.nature.com/articles/s41584-020-0480-7) și ai hepatitei autoimune lupoide (https://www.nature.com/articles/s41584-021-00573-7). Prezența AMA(https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1742-2094-7-80; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/), anticorpilor anti-ADN dublu catenar și ANA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/) și anticorpi anti-nucleozomi (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/) au fost, de asemenea documentați în serul indivizilor autisti (nucleozomii sunt unități structurale, care formează cromozomi și sunt compuși din două spirale de ADN înfășurate în jurul unui disc proteic format din patru perechi de proteine ​​numite histone). Testul de anticorpi anti-nucleozomi este considerat extrem de sensibil și specific pentru diagnosticul de LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20374326/). Acest lucru indică faptul că autoimunitatea găsită în autism, care face parte din procesul inflamator descris în primul editorial al acestei serii, e posibil să nu fie doar specifică unui organ în multe cazuri. Cu alte cuvinte, s-ar putea să nu fie îndreptată exclusiv împotriva creierului sau SNC al individului autist, ci mai degrabă asupra unei afecțiuni în care sistemul imunitar atacă alte organe sau sisteme.

Din nou, urmând Principiul Parcimoniei, conform căruia cea mai simplă și mai cuprinzătoare explicație ar trebui considerată cea mai probabilă pentru orice fenomen (inclusiv orice boală), căutarea cauzei determinante primare a autismului trebuie să identifice în mod necesar ca fiind cauzal un factor, care poate explica nu numai agresiunea asupra SNC ci și agresiunea autoimună indreptată către alte organe și sisteme.

(III) Corelația dintre nivelurile de autoanticorpi circulanți și severitatea autismului

Nivelurile de autoanticorpi au fost identificate ca markeri ai activității și severității bolilor autoimune (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209428/).

Coroborând participarea fenomenului autoimun în patofiziologia autismului, această corelație (relație directă) a fost documentată la copiii cu autism (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/ ).

(IV) Prezența limfocitelor care se infiltrează în creierul persoanelor cu autism

Acumularea de limfocite este prezentă în țesuturile și organele afectate de boli autoimune. În asociere cu inflamația și producția de autoanticorpi, această descoperire (găsită în biopsii sau autopsii la microscop) este considerată semnul distinctiv al bolilor autoimune.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832720/; https://pathology.jhu.edu/autoimmune/damage).

În mod similar, s-au prezentat infiltrate limfocitare în creierul persoanelor cu autism (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7210715/). Împreună cu dovezile unui proces inflamator activ al creierului (encefalită cronică: primul Editorial din această serie) și cu repertoriul de anticorpi produși împotriva țesutului cerebral enumerați aici, prezența limfocitelor autoreactive, care infiltrează țesutul nervos al persoanelor autiste completează caracterizarea triadei fiind considerată în mod clasic semnul distinctiv al agresiunii autoimune implicate în mecanismul fiziopatologic al autismului.

Pe de altă parte, descoperirea vaselor limfatice active, care conectează SNC la sistemul limfatic (https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077718/) indică un posibil canal de comunicare prin care agresiunea autoimună poate acționa în creierul autist și în alte boli neurologice autoimune.

(V) Răspunsul imun Th17 (indus de limfocitele auxiliare producătoare de interleukină 17, tipic în afecțiunile autoimune – https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00733-8) a fost observat la persoanele cu autism (https://link.springer.com/article/10.1186/s13229-021-00472-4).

(VI) Atenuarea simptomelor autiste prin terapie cu corticosteroizi sau imunoglobuline

Una dintre cele mai clasice caracteristici ale bolilor autoimune este răspunsul viguros la utilizarea terapeutică a medicamentelor considerate a fi cele mai puternice imunosupresoare și antiinflamatoare: glucocorticoizii (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11457656/). Acest lucru se întâmplă și în bolile autoimune, care afectează sistemul nervos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11430999/), cum ar fi scleroza multiplă (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23229226/). Caracteristicile de bază ale autismului răspund în mod similar la tratamentul cu corticosteroizi (https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2377-14-70; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168067/; https://www.scielo.br/j/jped/a/PBQNCqJ5L4cyqLXF5hyCxQy/?lang=en#), dezvăluind un mecanism autoimun implicat în patofiziologia autismului.

De asemenea, bolile autoimune pot răspunde la terapia cu imunoglobuline atunci când alte abordări terapeutice eșuează (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062358/), după cum s-a raportat pe scară largă https://ameripharmaspecialty.com/ivig-and-autoimmune-diseases/). Ca o dovadă suplimentară a implicării mecanismelor autoimune în autism, același efect a fost raportat asupra manifestărilor acestei tulburări (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30097568/; https://www.mdpi.com/2075-4426/11/6/488).

(VII) Apariția tulburărilor autoimune sau imun-mediate ca și comorbidități în autism

Alergiile, astmul, dermatita atopică, rinita alergică, urticaria, diabetul de tip 1, boala inflamatorie intestinală (boala Crohn) și psoriazisul sunt comorbidități ale autismului; adică se găsesc la indivizi cu autism la o prevalență mai mare decât în ​​populația generală sau la indivizi fără autism (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/; https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1189/jlb.1205707; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511918/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1750946712001018; https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=78725;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939694/). Prezența dermatitei atopice este asociată nu numai cu o probabilitate mai mare de autism, ci și cu o severitate mai mare a stării de autism (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/), sugerând un factor cauzal comun pentru aceste două afecțiuni.

(VIII) Prevalența crescută a bolilor autoimune în rândul rudelor consanguine (un istoric familial de tulburări autoimune crește riscul de autism)

Acest grup de dovezi demonstrează faptul că în cazul copiiilor, care au membri ai familiei cu boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, boala celiacă, colita ulceroasă, diabetul de tip 1, hipotiroidismul, tiroidita Hashimoto, psoriazisul și febra reumatică , aceștia sunt mai predispuși să dezvolte autism (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981892/;  https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/485932; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14595086/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10385847/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19581261/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16598435/;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9025211/).

Copiii ai căror părinți au boli autoimune pot avea un risc cu 50% mai mare de a dezvolta autism (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/).

(IX) Similar bolilor autoimune clasice, beneficiile administrării de colecalciferol sunt observate și în autism

„Vitamina” D (colecalciferolul, a cărui formă preactivă este calcidiolul sau calcifediolul și a cărei formă activă este calcitriolul) are o structură similară cu cea a hormonilor steroizi (estrogen, progesteron, testosteron și cortizol). Ca și hormonii steroizi, este derivat din colesterol, are receptori în nucleul celulei și acționează prin modificarea activității genetice – modulează activitatea a mii de gene (https://www.mdpi.com/2073-4425/14/9/1691; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0039128X23000995). Cu receptorii nucleari prezenți în aproape toate, dacă nu toate, celulele nucleate (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986112001324; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9325172/), precum și în membranele celulare (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341182/), „vitamina” D (de fapt un hormon sau un precursor al hormonului steroidian) are efecte pleiotrope (multiple) asupra organismului uman. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4045445/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064). Datorită multiplelor sale beneficii pentru sănătatea umană, datorită faptului că este produsă prin expunerea pielii la lumina soarelui în timpul orelor din timpul zilei care sunt, în mod eronat, considerate nepotrivite (https://www.grassrootshealth.net/blog/shadow-can-tell-right-time-make-vitamin-d/) și datorită  îngrădirii tipice vieții urbane moderne (https://link.springer.com/article/10.1186/s12889-017-4436-z; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064), deficienţa acestui hormon pre-steroidian („vitamina” D) a atins proporţii epidemice (https://go.gale.com/ps/i.do?id=GALE%7CA592138121&sid=googleScholar&v=2.1&it=r&linkaccess=abs&issn=15228606&p=AONE&sw=w&userGroupName=anon%7E84477f50&aty=open-web-entry; https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/81/10/1290/7071638?redirectedFrom=PDF&login=false; https://www.scielo.br/j/abem/a/78X5HHQSwzZtc435P9CsjCg/?lang=en). Această deficiență are consecințe profunde pentru dezvoltarea pre- și postnatală a creierului, care se pot extinde pe toată durata vieții unui individ. (https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/fo/d3fo00166k).

Niveluri scăzute de vitamina D (mascate de valorile de referință de laborator subestimate) (https://www.grassrootshealth.net/wp-content/uploads/2017/05/dip_with_numbers_nmol_051317.pdf; https://www.mdpi.com/2072-6643/16/11/1666), doze de suplimentare „recomandate” mai mici decât cele necesare efectiv (https://www.mdpi.com/2227-9067/1/2/208) și rezistența genetică la efectele sale (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/) au contribuit la creșterea incidenței unei game largi de boli, inclusiv scleroza multiplă, artrita reumatoidă, bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn, colita ulceroasă), boala celiacă, uveita, bolile dermatologice, spondilita anchilozantă, fibromialgia, diabetul, hipertensiunea arterială, tuberculoza, COVID-19 și cancerul (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032242/; https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00577-2; https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1200072109; https://www.nature.com/articles/s41430-020-0661-0; https://apcz.umk.pl/QS/article/view/54077; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0039625721001685; https://www.nature.com/articles/nrcardio.2009.135; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.950465/full; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11115787/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009898114003921; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913005411).

După cum au subliniat Wacker și Holick în publicația lor din 2012 (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

„Vitamina D, vitamina soarelui, a primit multă atenție recent, ca urmare a creșterii fulgerătoare a numărului de publicații, care arată că vitamina D joacă un rol crucial într-o multitudine de funcții fiziologice și asociind deficiența vitaminei D cu multe cazuri acute și boli cronice, inclusiv tulburări ale metabolismului calciului, boli autoimune, unele tipuri de cancer, diabet zaharat de tip 2, boli cardiovasculare și boli infecțioase.”

Pacienții cu boli autoimune tratați în siguranță cu doze mari de vitamina D (https://www.mdpi.com/2072-6643/14/8/1575/review_report) pot avea polimorfisme (SNP), care afectează orice combinație a celor nouă gene pe care vitamina D le necesită pentru a produce diferite efecte biologice, cum ar fi reglarea sistemului imunitar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/). Evident, aceste polimorfisme genetice pot cauza rezistență la efectele vitaminei D, afectând toleranța la autoantigene (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6712894/).

Rolurile fundamentale ale acestui hormon steroid (sub forme de calcidiol și calcitriol) în reglarea și întărirea sistemului imunitar https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489210000378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2861286/; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1186635/full), cât şi în funcţiile SNC (https://academic.oup.com/jbmrplus/article/5/1/e10419/7486306?login=false), sunt relevante pentru prezentarea prezentă.

După cum subliniază Eyles în articolul său (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

“Există acum, de asemenea, dovezi bune, care leagă deficiența de vitamina D gestațională și/sau neonatală cu un risc crescut de tulburări de neurodezvoltare, cum ar fi schizofrenia și autismul, și deficitul de vitamina D la adulți cu anumite afecțiuni degenerative.”

Similar cu avantajele pe care le are în bolile autoimune (https://www.nature.com/articles/ncprheum0855; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998156/), suplimentarea cu vitamina D oferă, de asemenea, beneficii pentru autism. Într-o revizuire umbrelă recentă (2024) – o analiză sistematică a diferitelor recenzii sistematice și meta-analize pe un subiect specific – Jiang și colegii (https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/NDS.S470462#abstract) concluzionează:

„Pe baza unei analize riguroase, am descoperit că deficiența de vitamina D la începutul vieții este un factor de risc pentru dezvoltarea TSA și că suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește simptomele de bază ale TSA. Studiul nostru concluzionează că suplimentarea cu vitamina D este benefică pentru persoanele cu autism, că deficiența de vitamina D la începutul vieții embrionare crește riscul de TSA și că studiul nostru susține ideea că prevenirea începe cu suplimentarea cu vitamina D la începutul vieții.”

(X) Dovezile arată rezistență genetică la efectele imunoreglatoare ale colecalciferolului (sau „vitamina” D, care inhibă activitatea Th17) în autism

Așa cum este cazul bolilor autoimune în general, în care polimorfismele genetice sunt legate de activitatea vitaminei D (https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)03731-9) și pot provoca rezistență la efectele sale biologice (inclusiv limitarea rolului său în reglarea sistemului imunitar) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/), polimorfisme similare, care afectează aceleași gene au fost descrise și în autism (https://www.mdpi.com/2076-3425/7/9/115; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111916303614; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207492/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037837821500119X).

Guerine și colaboratorii (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279) au observat chiar o corelație între un polimorfism specific (SNP) în gena receptorului vitaminei D (VDR) și severitatea autismului:

„În cele din urmă, la copiii cu TSA a apărut o asociere puternică cu doza de genă a alelei FokI (T), atât cu un scor mai mare al Childhood Autism Rating Scale (Pc = 0,01) cât și, în special, cu un comportament de hiperactivitate (Pc = 0,006).”

Aceste polimorfisme genetice, capabile să provoace rezistență la efectele vitaminei D, indică faptul că administrarea de doze mai mari (capabile să compenseze nivelul de rezistență), precum cele utilizate în psoriazis și vitiligo, poate restabili efectele imunomodulatoare ale vitaminei D în autism de asemenea (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494059/).

În autism, autoimunitatea afectează calea, care permite vitaminei B9 să intre în sistemul nervos central, ceea ce duce la deteriorarea suplimentară a celulelor nervoase.

Folatul (sau vitamina B9), ale cărui forme naturale sunt metilfolatul (sau metiltetrahidrofolat, forma activă) și acidul folinic (sau D, L-leucovorin sau 5-formil tetrahidrofolat), este o vitamină din complexul B esențială pentru dezvoltarea și fiziologia normală a SNC. La copiii cu autism au fost identificate anomalii ale nivelurilor de folat (nivel scăzut al SNC în ciuda nivelurilor normale serice) și ale căilor legate de folat (polimorfisme genetice, care afectează enzimele implicate în metabolismul acestuia), care caracterizează o afecțiune cunoscută sub numele de sindrom de deficiență de folat cerebral (“CFD” – întâlnit și în schizofrenie și în alte tulburări de neurodezvoltare) (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8622150/); https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2012-0543/html).

Sistemul nervos necesită concentrații mai mari de acid folic decât cele găsite în sânge. Pentru a ajunge la țesutul nervos, folații trebuie să traverseze barierele, care separă sângele de SNC: bariera hemato-encefalică și bariera sânge-lichid cefalorahidian. În acest scop, transportul folatului la SNC este mediat în esență de două sisteme foarte specifice (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32200980/):

(1) Un mecanism de transport de mare afinitate (în care folatul este transferat în țesutul nervos la o cheltuială de energie) numit „receptor de folat alfa”; acesta este mecanismul principal pentru transferul de acid folic către creier, capabil să pompeze acidul folic la niveluri de trei ori mai mari decât cele din sânge. Transportul are loc printr-un mecanism numit potocitoză, în care folatul legat de receptor este interiorizat și apoi reciclat înapoi în membrana celulară.

(2) Un mecanism de transport, care permite transferul pasiv al folaților în SNC prin „purtătorul de acid folic redus” fără a utiliza energie. Acest sistem secundar poate egala doar nivelurile de folat din creier cu cele din sânge. Cu alte cuvinte, concentrațiile de folat din sânge și din SNC sunt menținute în echilibru atunci când acest sistem de transport este singura opțiune disponibilă.

Cel care ar putea fi un al treilea mecanism de transport („cuplat de protoni”), funcționează de fapt ca parte a mecanismului mediat de receptorul de folat alfa la nivelul barierei hemato-encefalice (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074442/).

Copiii cu autism au niveluri ridicate de autoanticorpi direcționați împotriva neuronilor, iar concentrația acestor anticorpi se corelează direct cu severitatea stării lor neuropsihiatrice (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/). Mai multe studii au arătat că printre copiii cu autism, 70% au anticorpul direcționat împotriva receptorului de folat (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/).

În funcție de tipul de anticorp produs, receptorii de folat sunt blocați sau distruși. Primele blochează buzunarul de legare a folaților, în timp ce anticorpii de legare se pot atașa la alte locuri din structura proteinei a receptorului de folat alfa, urmată de atragerea cascadei complementului, activarea citokinelor și, în final, distrugerea complexului antigen-anticorp (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/). Creierul devine apoi dependent de a doua categorie de transportor de folat (transportator de folat redus) pentru a obține un nivel minim de folat, care este insuficient pentru nevoile biologice ale celulelor neuronale. Această afecțiune (caracterizată prin niveluri normale de acid folic în sânge și niveluri reduse în lichidul cefalorahidian – sau „LCR”) a fost denumită sindromul de „Deficiență de folat cerebral” (CFD) și a fost găsită și în alte tulburări neurologice și neuropsihiatrice, cum ar fi sindromul Rett, psihoză, schizofrenie refractară (intratabilă), tulburări schizoafective, depresie majoră rezistentă la tratament la adulți, sindrom spastic-ataxic și epilepsie intratabilă în rândul copiilor mici (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/).

CFD are ca rezultat afectarea căilor metabolice utilizate în sinteza acizilor nucleici (și, prin urmare, inhibarea neurogenezei – formarea de noi neuroni din celulele stem care locuiesc în SNC) (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844021021745). De asemenea, afectează procesele de metilare, care sunt esențiale pentru reglarea expresiei genelor și împiedică mecanismele de protecție împotriva impactului dăunător al radicalilor liberi – deșeuri celulare, care trebuie îndepărtate în mod continuu pentru a preveni deteriorarea celulelor nervoase. (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

O consecință importantă a CFD este reducerea sintezei de glutation. Glutationul este un antioxidant endogen important, care joacă un rol crucial în protejarea celulelor împotriva toxinelor exogene (cum ar fi metalele grele) și endogene, în special în SNC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22528835/). Anomalii în metabolismul redus al glutationului (GSH) duc la deteriorarea oxidativă a ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor. Anomaliile GSH și markerii daunelor oxidative au fost documentați postmortem în regiunile creierului implicate în vorbire, emoție și comportament social la persoanele cu autism (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835). De fapt, anomaliile de metilare și redox sunt atât de răspândite în autism încât s-a propus ca biomarkerii lor să fie utilizați pentru diagnosticul TSA (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Mai mult, receptorul de folat alfa are funcții independente de rolul său ca transportor de folat; joacă, de asemenea, un rol în menținerea repertoriului de celule stem din care trebuie să provină în mod constant neuronii noi (neurogeneză), atât în ​​viața prenatală, cât și pe parcursul vieții unui individ (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5268765/). Distrugerea acestuia de către anticorpii aflați în niveluri ridicate la copiii cu autism, prin urmare, compromite și capacitatea de recuperare a țesutului nervos deteriorat de procesul inflamator, care caracterizează această afecțiune.

Sindromul de deficiență de folat cerebral identificat în autism poate fi tratat cu doze mari de acid folinic oral (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/). Suplimentarea cu acid folic este contraindicată și, dacă este utilizată, poate agrava deficitul de metilfolat din LCR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494987/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/). Nivelurile serice crescute de acid folic au ca rezultat transferul acestei vitamine prin BHE prin „transportatorul redus de acid folic”. Nivelurile serice crescute (suprafiziologice) asigură apoi restabilirea concentrațiilor mai mari (fiziologice) ale SNC.

În 2013, Frye et al. au constatat că anticorpii direcționați împotriva receptorului de folat alfa au fost prezenți la 75% dintre copiii cu autism atunci când au fost luați în considerare atât anticorpii de blocare, cât și cei de legare, 29% fiind pozitivi pentru ambele tipuri de anticorpi (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Administrarea de acid folinic (leucovorină) în doză de 2 mg pe kg pe zi (doză maximă de 50 mg pe zi) a oferit îmbunătățiri în comunicare, limbaj, atenție și comportamente stereotipe la copiii tratați în comparație cu cei cu TSA nesuplimentați https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Această abordare terapeutică a fost revizuită în 2020 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/), iar autorii au recomandat creșterea treptată a dozei în primele 2 săptămâni pentru a evita o posibilă creștere tranzitorie a agitație semnalată ocazional de părinți. Cu toate acestea, ei înșiși nu au observat un astfel de efect secundar; dimpotrivă, ei au constatat o îmbunătățire a entuziasmului și a agitației după aproximativ nouă săptămâni de tratament. Aceste rezultate indică faptul că printre indivizii autişti, care produc anticorpi împotriva receptorului de folat alfa, unele dintre manifestările autiste pot rezulta din, sau pot fi agravate de, sindromul de deficienţă de folat cerebral, care poate fi corectat prin administrarea de doze mari de acid folinic.

Prezența polimorfismelor, care afectează gena pentru o enzimă, care joacă un rol cheie în metabolismul folaților (metilentetrahidrofolat reductaza, MTHFR) apare într-un procent semnificativ din populație (https://www.racgp.org.au/afp/2016/april/mthfr-genetic-testing-controversy-and-clinical-imp).

Prezența variantei C677T a genei MTHFR, în special, constituie un factor de risc pentru autism (https://journals.lww.com/psychgenetics/abstract/2009/08000/aberrations_in_folate_metabolic_pathway_and.2.aspx) și poate interacționa cu polimorfisme, care afectează alte gene legate de metabolismul folaților (cum ar fi polimorfismul de deleție a 19 perechi de baze al enzimei dihidrofolat reductază (DHFR) și SNP G80A, care afectează gena purtătoare de acid folic redus) pentru a crește riscul de autism (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/). Evident, aceste polimorfisme pot exacerba sindromul de deficiență de folat cerebral, în special atunci când apar în asociere. Identificarea unui polimorfism care afectează gena DHFR ca un alt factor de risc pentru autism (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/) subliniază în continuare necesitatea de a evita suplimentarea cu acid folic la copiii cu autism, deoarece metabolismul ( reducerea) acestui folat sintetic necesită activitate DHFR.

MTHFR necesită vitamina B2 (riboflavină), care acționează ca și un cofactor al acesteia (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6145/). La rândul său, deficitul de riboflavină poate rezulta din factori genetici prevalenți în populația generală (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1918332/), reprezentând potențial un factor suplimentar, care contribuie la susceptibilitatea la autism. Astfel, administrarea de doze suprafiziologice de riboflavină se poate dovedi a fi benefică.

În încheierea acestui al doilea Editorial, dovezile acumulate în ultimele decenii evidențiază participarea fundamentală a mecanismelor autoimune în patofiziologia encefalitei cronice asociate cu autismul (caracterizată în primul Editorial). Triada considerată „semnul distinctiv” al unei boli autoimune (inflamație, producție de autoanticorpi și infiltrație limfocitară) este prezentă în autism. În următorul Editorial, vom vedea că afirmația că „originea autoimunității în autism este necunoscută” (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/ – pag. 465) nu mai este susținută.

*Persoana unică responsabilă pentru realizarea acestui site informativ de publicații științifice din domeniul sănătății, inclusiv selecția tuturor posturilor și administratorul acestuia, este Celso Galli Coimbra, OABRS 11352, e-mail cgcoimbra@gmail.com – Acest site web este legat de munca, din 2002, a domnului Dr. Cícero Galli Coimbra, MD, PhD, CREMESP 55.714, creatorul așa-numitului „Protocol Coimbra” de către pacienții săi, cu adresa la Rua Dr. Diogo de Faria 775 – cj 94 – etajul 9 04037-002 – São Paulo, SP – Brazilia. WhatsApp +551199328-1074, număr de telefon: (11) 5908-5969, e-mail cgc.secretaria@gmail.com

Leia as postagens pelo índice mensal:

Leia as últimas postagens: