Segundo Editorial sobre las Causas de Autismo, traducido al español. El proceso inflamatorio crónico que está dañando el cerebro de los niños autistas tiene un innegable componente autoinmune.

(Primera editorial: https://wp.me/pbW3AH-1H7)

Traducido al español por Carmen Sanabria Ayala

Entre las consecuencias está la inhibición del transporte de vitamina B9 (folato) al sistema nervioso, con profundas implicaciones terapéuticas que, a pesar de estar documentadas, han sido en gran medida ignoradas. Segundo Editorial de este Site sobre las causas del autismo.

Fundamentándose en la lógica iluminada por las publicaciones científicas que se han ido acumulando a lo largo de décadas, esta secuencia de Editoriales pretende ofrecer al lector un camino hacia la identificación de la etiología (causa) del autismo, una enfermedad cuyo coste anual entre gastos directos e indirectos puede alcanzar más de 460 mil millones de dólares en EE.UU. en 2025 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/).

El editorial anterior reunió datos clínicos y científicos que identifican la naturaleza inflamatoria del proceso patológico que causa el comportamiento autista. Se excluye así de forma incuestionable (a través de un simple examen de laboratorio, como es la medición de los niveles circulantes de la enzima enolasa neuronal específica) la hipótesis de que el niño autista sería simplemente un individuo “neuroatípico”, – término que erróneamente lo considera simplemente “diferente” y no como portador de déficits de carácter orgánico, o sea, portador de una enfermedad física). En este sentido, es necesario recordar que hasta el 60% de los autistas presentan deficiencia cognitiva (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322396005227).

Así, la caracterización de una encefalitis crónica, con liberación de la mencionada enzima en la circulación por las células neuronales lesionadas, es suficientemente elocuente para la caracterización de una enfermedad neurológica. La persistencia en negar este hecho sólo perjudica la identificación y aplicación oportuna de un tratamiento temprano y eficaz – el derecho del propio niño y de sus padres. Al reconocerse el autismo como un trastorno neurológico, la identificación de su causa fundamental conduciría al desarrollo de estrategias preventivas, deteniendo la actual epidemia de autismo, lo que sería el mejor interés para la sociedad en su conjunto (incluida la comunidad médica). Como se verá en el próximo Editorial, la epidemia de autismo ya no puede considerarse meramente aparente o resultado de “mejores diagnósticos y concientización” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/) lo que llevó a acuñar la expresión “Trastornos del Espectro Autista” (TEA) en lugar de “autismo”. De hecho, ¿cómo es posible creer que un simple trastorno de conducta preexistente, cuya prevalencia no estaría aumentando (sólo sería mejor “percibida” o “detectada”), tenga una previsión de generar un costo anual de más de 460 billones de dólares en EE.UU. para el 2025 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/)?

Un proceso inflamatorio que afecta al cerebro (encefalitis) puede ser causado, por ejemplo, por infecciones virales o bacterianas o incluso por una agresión del sistema inmunológico (la encefalitis autoinmune). Además, hay un hecho muy importante en lo que se refiere al autismo (que será revisado en posteriores Editoriales de este site): la encefalitis crónica que caracteriza esa condición también puede ser causada por la presencia de aluminio en el tejido nervioso (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10180736/) desencadenando un proceso autoinmune dirigido contra proteínas (antígenos) neuronales.

Este Segundo Editorial se centra en la agresión autoinmune crónica presente en los portadores de autismo (encefalitis crónica). La avalancha de datos científicos demostrativos de la presencia de un proceso autoinmune en esa condición contrasta con la visión de que se trata de un simple trastorno conductual (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/). Como veremos en editoriales posteriores, en consonancia con el consagrado “Principio de Parsimonia”, inspirador de la estadística moderna, es necesario identificar el factor desencadenante primordial de esa agresión autoinmune, alrededor del cual gravitan diversos factores secundarios que contribuyen para su progresión y sustentación. Este principio se utiliza, por ejemplo, en la práctica médica diaria para establecer un único diagnóstico (el más probable), en contraposición a la improbabilidad de que se produzcan múltiples diagnósticos simultáneamente en un solo paciente. En la identificación del diagnóstico de la enfermedad, es decir, de la causa única de un conjunto de manifestaciones clínicas y de laboratorio, siempre se debe buscar la explicación más simple (siempre que sea posible, la única) para todas las manifestaciones.

Así, de la misma forma como es extremadamente improbable que un paciente presente dos enfermedades que se inician simultáneamente sin ninguna relación fisiopatológica entre sí, es también altamente improbable que las piezas del rompecabezas fisiopatológico del autismo no se encajen perfectamente en torno de un factor causal primordial.

De la misma forma todos los descubrimientos que han sido relatados en el autismo, incluyendo su condición de encefalitis crónica, las manifestaciones autoinmunes, los factores genéticos predisponentes y, especialmente, el crecimiento exponencial de su incidencia y prevalencia que se ha producido en los últimos 40-50 años, tienen que ser agruparse y ordenarse en torno a una de esa causa principal, como montar las piezas de un rompecabezas. Nuevamente se enfatiza aquí que, sin identificar esta causa primaria, no hay manera de viabilizar la interrupción del proceso patológico (inflamatorio, autoinmune, neurodegenerativo) que caracteriza al autismo o implementar su prevención.

La afirmación de que “el autismo tiene múltiples causas que ocurren en diversas combinaciones” o que se trata de “un disturbio biológico altamente complejo y heterogéneo” (https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(16)32739-1/) va en contra del Principio de la Parsimonia (o “navaja de Occam”). Las afirmaciones sólo sirven para desvanecer la búsqueda de la causa primordial de esta tragedia humanitaria, social y económica, mientras que su prevalencia sigue en rápido ascenso en ausencia de medidas preventivas que se oponen a ella. Por el contrario, en esta secuencia de editoriales buscamos equiparar la diversidad de hallazgos fisiopatológicos relacionados con el autismo con las diversas manifestaciones clínicas y de laboratorio encontradas en un paciente, de forma a identificar una única causa primordial –comparativamente, un diagnóstico único frente a múltiples diagnósticos.

Por otro lado, la afirmación de que “una persona con autismo nace con autismo” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5501015/), en particular, desconsidera el hecho actualmente indiscutible de que muchos niños desarrollan las primeras manifestaciones del autismo después del primer año de vida, después de haber tenido un desarrollo psicomotor inicial perfectamente normal (“autismo regresivo”, – que fue negado de forma especulativa por demasiado tiempo). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/).

Sin embargo, el autismo regresivo realmente existe (https://goldencaretherapy.com/regressive-autism – 2021):

“El autismo regresivo, también conocido como autismo de aparición tardía,

implica un período de desarrollo típico seguido por una pérdida de

habilidades previamente adquiridas o una disminución perceptible de las habilidades sociales y de comunicación. Esta regresión generalmente ocurre entre los 15 y 30 meses de edad y puede ser repentina o gradual”.

El siguiente ejemplo fue tomado de un texto escrito hace algunos años. El autor intentaba en esa época (2017) argumentar contra la realidad de la existencia de casos de autismo regresivo (https://www.thetransmitter.org/spectrum/rethinking-regression-autism/):

“…un niño de 2 años, hablador y curioso, de repente se retrae. Se vuelve indiferente al sonido de su nombre. Él empieza a hablar menos que antes o deja de hablar completamente. Deja de jugar con las personas y pasa a jugar con cosas, de explorar muchos objetos y actividades hasta obsesionarse por algunos. Pierde muchas de las habilidades que dominaba y comienza a balancearse, girar, andar de puntillas o dar palmadas. Es frecuentemente en este punto, que sus padres aterrorizados buscan respuestas de especialistas”.

… y los padres normalmente no encuentran respuestas asertivas coherentes con la lógica científica, sino sólo especulaciones. Ese hecho es debido a la falta de una presentación integrada y racionalizada de las características fisiopatológicas ya documentadas a través de diferentes investigaciones. Esta brecha es precisamente el objetivo que inspiró estos editoriales consecutivos que también deben explicar la existencia del autismo regresivo.

Contrariamente a los intentos de negar su existencia, la realidad del autismo regresivo se encuentra desde hace muchos años reconocida en publicaciones científicas, donde los autores lo señalan como “intrigante” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/), reconociendo no saber cómo explicarlo:

“La aparición de regresión del desarrollo en el trastorno del espectro autista (TEA) es uno de los fenómenos más intrigantes de ese trastorno”.

“To date, the causes of regression in autism are unknown.”

En este Editorial revisamos el impacto directo de esta agresión autoinmune sobre el acceso de un nutriente de vital importancia al Sistema Nervioso Central (SNC): la vitamina B9 (o “folato”: metilfolato y ácido folínico – este último también llamado de leucovorina). La presencia de polimorfismos genéticos (genes con una estructura diferente a la conformación padrón) tornan una fracción muy significativa de la población infantil particularmente sensible a la reducción del aporte de los folatos al SNC.

La agresión autoinmune al cerebro del niño autista se confirma a través de reiteradas publicaciones iniciadas en la década de 1980 y posteriormente revisadas por varios autores (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1750946720300581; https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8955336/; https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/;

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B153).

Las evidencias de que la encefalitis crónica que afecta al niño autista implica una agresión autoinmune al tejido cerebral puede ser organizada de la siguiente manera:

(I) Generación de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos neurales;

(II) Generación de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos no específicamente neurales

(III) Correlación entre los niveles de autoanticuerpos circulantes y la gravedad del autismo;

(IV) Presencia de linfocitos infiltrando el cerebro de individuos con autismo;

(V) La respuesta inmune Th17 (inducida por linfocitos auxiliares productores de interleucina 17, típica en condiciones autoinmunes) fue observada en individuos autistas;

(VI) Atenuación de los síntomas autistas mediante terapia con corticosteroides o terapia con inmunoglobulina;

(VII) Aparición de trastornos autoinmunes o inmunomediados como comorbilidades en el autismo;

(VIII) Prevalencia elevada de enfermedades autoinmunes entre parientes consanguíneos (un historial familiar de trastornos autoinmunes aumenta el riesgo de autismo);

(IX) Al igual que en las enfermedades autoinmunes clásicas, los beneficios de la administración de colecalciferol también son observados en el autismo;

(X) Demostración de una resistencia genética a los efectos inmunorreguladores del colecalciferol (o “vitamina” D, un inhibidor de la actividad Th17) en el autismo.

Sigue a continuación la presentación de cada grupo de publicaciones.

(I) Generación de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos neurales.

El sistema inmune de los portadores de autismo genera una gran variedad de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos neurales (https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6952169/), con reactividad dirigida contra diversas regiones del SNC y diferentes poblaciones de neuronas. En conjunto con los otros datos publicados que se enumeran más abajo, la producción de autoanticuerpos no puede ser considerada simplemente un epifenómeno del proceso que causa el autismo; por el contrario, debe ser considerada un factor cardinal en el proceso inflamatorio nocivo para el SNC (un epifenómeno sería un fenómeno asociado a un proceso lesional sin una relación causal con él).

De acuerdo con el Principio de la Parsimonia, la causa primaria del autismo debe explicar tanto el amplio repertorio de autoanticuerpos producidos como la variedad de regiones y células neurales afectadas. Como se mencionó en la introducción a este Editorial, la causa primordial, en torno a la cual gravitan factores agravantes, será resaltada en un próximo editorial, aplicando los criterios de causalidad establecidos por Austin Bradford Hill en 1965 y consagrados desde entonces.

La presencia de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas del SNC en individuos autistas fue identificada por primera vez por Singh y colaboradores en 1988. Ellos encontraron anticuerpos contra proteínas de filamentos de axones neuronales (NAFP) en la sangre de 10 de 15 niños portadores de autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3144935/). Los anticuerpos antiproteína básica de mielina (MBP) fueron identificados en individuos con TEA en 1993 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7682457/) – hallazgo que fue replicado en 1998 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/) y en el 2006 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181614/). La presencia de anticuerpos anti-NAFP también fue confirmada en 1998 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/). En el 2013 niveles significativamente elevados de anticuerpos anti-MBP fue confirmada en comparación con controles sanos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/); en el mismo estudio, niveles significativamente elevados de anticuerpos anti-glicoproteína asociada a la mielina (“anti-myelin associated glycoprotein”, “anti-MAG”) fueron demostrados en comparación con controles sanos. El mismo estudio demostró niveles significativamente elevados de anticuerpos anti-glicoproteína asociada a la mielina (“anti-myelin associated glycoprotein”, “anti-MAG”) en comparación con controles sanos. El mismo estudio demostró también la vinculación de estos autoanticuerpos a la gravedad del autismo:

“Los pacientes con autismo grave presentaron autoanticuerpos séricos anti-MBP y anti-MAG significativamente más elevados que los niños con autismo leve a moderado, P = 0,047 y P <0,001, respectivamente (Tablas 1 y 2)”.

Otros estudios demostraron un aumento significativo en la incidencia de anti-NAFP y anti-proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en individuos autistas, pero no en individuos con retraso mental (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887899497000453).

Estudios más recientes han encontrado autoanticuerpos dirigidos a las regiones de la corteza prefrontal, caudado, putamen, cerebelo y giro cingular del cerebro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16842863/) e hipotálamo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17804536/) en niños con TEA.

Según las conclusiones de los autores de este último estudio:

“Aunque el papel potencial de estos autoanticuerpos en el autismo, actualmente sea desconocido, su presencia sugiere una pérdida de autotolerancia a uno o más antígenos neuronales durante la primera infancia”.

De la misma forma, en otro estudio publicado en 2009 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706993/), Los investigadores encontraron que el 21% de las muestras de plasma de niños con TEA eran altamente inmunorreactivas contra las neuronas de Golgi de los primates. Estas interneuronas inhibidoras están localizadas en la capa granular del cerebelo. Ellos utilizan el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) para modular las sinapsis excitadoras, permitiendo un equilibrio entre excitación e inhibición. Por el contrario, esta inmunorreactividad no se observó cuando fue usado el plasma obtenido de controles con desarrollo típico y de la misma edad.

Un estudio posterior identificó que la autorreactividad tenía también como objetivo otras interneuronas GABAérgicas distribuidas por toda el neocórtex y muchas regiones subcorticales, incluyendo las capas superficiales del córtex (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521495/). Otros autores verificaron que la inmunorreactividad dirigida a las neuronas de Golgi y otras interneuronas se correlaciona con la gravedad de las alteraciones conductuales y emocionales en los niños autistas (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3313674/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420487/;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4111628/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851). Según con el resultado de estos estudios, las alteraciones en la estructura del cerebelo y en la composición de la población de neuronas cerebelosas, se encuentran entre las anomalías más consistentes del autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468308/).

Al contrario de lo que se pensaba, las células del sistema inmunológico penetran rutinariamente el SNC incluso en ausencia de inflamación con el propósito de vigilancia inmunológica y la presentación local de antígenos con la finalidad de producción de anticuerpos y proliferación de clones linfocitarios, de hecho ocurre incluso en sistema nervioso no inflamado (https://www.nature.com/articles/nn.3161).

En ocasiones, de la neuroinflamación se rompen las barreras que separan el encéfalo de la circulación, aumentando el tránsito de células y macromoléculas entre estos compartimentos (https://www.mdpi.com/1422-0067/24/16/12699). Por lo tanto, la penetración de autoanticuerpos dirigidos contra las neuronas GABAérgicas puede reducir el número o la actividad de esas células inhibitorias. Este hecho puede contribuir para el desequilibrio entre excitación e inhibición, – un desequilibrio que durante mucho tiempo se ha identificado como determinante de la perturbación de los sistemas sensoriales, mnemotécnicos, sociales y emocionales que se encuentran en el autismo https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6748642/).

Se conoce desde hace mucho tiempo que las células gliales (que ayudan a aislar, sostener y nutrir las neuronas) se multiplican (mediante un proceso llamado mitosis).

Al contrario de conceptos más antiguos, la generación de nuevas neuronas también fue demostrada en el SNC humano adulto, desde hace más de un cuarto de siglo, aunque no mediante mitosis. Las neuronas recién formadas surgen de la multiplicación de células localizadas alrededor de las cavidades y canales a través de los cuales circula el líquido cefalorraquídeo — la capa “subependimaria”. El término “epéndimo” se utiliza para indicar la capa de células que recubren las cavidades internas del cerebro (ventrículos), mientras que la región “subependimaria” denota el área adyacente a los ventrículos. Las células de esta región se pueden clasificar en dos tipos: células madre neurales y células progenitoras neurales, estas últimas derivadas de células madre neurales. Cuando se multiplican, ambas dan lugar a la formación de nuevas neuronas (neurogénesis) y dos tipos de células gliales: astrocitos y oligodendrocitos, que constituyen la “macroglia”. Ellas participan de la formación y maduración del sistema neuronal, no sólo en las etapas embrionaria y fetal, sino también después del nacimiento, y la producción de nuevas neuronas continúa incluso en individuos de edad avanzada. Esas neuronas recién formadas (“neuroblastos”) son capaces de migrar a partir de la región subependimaria para varias regiones del SNC, apoyando la población de células neurales y la función de esas regiones (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6782600/; https://www.jneurosci.org/content/22/3/612.short; https://www.nature.com/articles/nm1198_1313; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214854X20300133). La neurogénesis probablemente esté involucrada en los procesos de adquisición de habilidades en la infancia, como el habla (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844860/). Por otro lado, el desarrollo normal del sistema nervioso en el periodo posnatal requiere que sea eliminado un exceso de conexiones (sinapsis) entre neuronas, mediante un proceso denominado “poda sináptica” (https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1202529). Ese proceso se encuentra inhibido en el cerebro del portador de autismo (https://www.nature.com/articles/mp2016103).

Un alto nivel sérico de autoanticuerpos generados contra células progenitoras neurales humanas fue identificado en pacientes con autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/). Por otro lado, el suero de pacientes con autismo suprime la diferenciación y la maduración de células progenitoras neuronales en cultivo, demostrando un evento autoinmune que puede ser uno de los mecanismos de deterioro del neurodesarrollo en esa condición, involucrando la inhibición de la neurogénesis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/).

Por otro lado, la excesiva activación de la microglía, como parte del mecanismo implicado en la inflamación que afecta al cerebro autista (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395620308785), puede alterar la ejecución del proceso de poda neural por parte de esas células, lo que lleva a un exceso de sinapsis excitadoras en detrimento de las sinapsis inhibidoras (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168010215001625), contribuyendo así, a través también de ese mecanismo, para una hiperexcitación potencialmente subyacente a la hiperactividad encontrada en el autista.

Contribuyendo para ese desequilibrio, se verifica la producción de autoanticuerpos dirigidos contra los receptores de la serotonina en el cerebro autista (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1375597/). La serotonina es un neurotransmisor de fundamental importancia para el comportamiento emocional y el deterioro de la actividad serotoninérgica puede alterar la atención y las reacciones emocionales ante estímulos externos (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569733910700904), tal como se verifica en el comportamiento autista (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0890856713003080). Los niveles séricos de anticuerpos dirigidos contra el receptor de serotonina en un niño autista alcanzaron valores de 600 y 980 fmol/ml de suero en dos muestras recogidas con un mes de diferencia. Estos niveles son muy superiores a los niveles de anticuerpos dirigidos contra los receptores nicotínicos del neurotransmisor acetilcolina, presente en una enfermedad clásicamente reconocida como autoinmune (la miastenia gravis), en la que los títulos de autoanticuerpos séricos alcanzan valores máximos de 45 fmol/ml, determinando reducción de la fuerza del músculo esquelético (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/).

Entre los autoanticuerpos dirigidos contra las células cerebrales encontrados en el suero de los niños autistas , se encuentran también los anticuerpos anti-glicoproteína básica asociada a la mielina (anti-MAG) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22898564/;https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/), anti-proteína mielínica básica (anti-MBP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/) y anticuerpos anti-gangliósido M1 (el componente glicoesfingolípido más abundante de las membranas neuronales). Los niveles más elevados de estos autoanticuerpos son encontrados en los portadores de cuadros más severos de autismo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/).

Otros autoanticuerpos cerebrales específicos, como anticuerpos anti-proteína básica de la mielina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/), anticuerpos anti-glicoproteína asociada a la mielina y anticuerpos anti-gangliósido M1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/), se observaron en niños autistas.

(II) Generación de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos no específicamente neuronales

El factor antinuclear (ANA), también conocido como ANA (anticuerpo antinuclear), está compuesto por anticuerpos dirigidos contra estructuras (antígenos) localizadas en el núcleo y en el citoplasma de las células, como proteínas, ácidos nucleicos (ADN, ARN) y complejos de proteínas y ácidos nucleicos. Su presencia en la circulación ha sido considerada hace décadas como fundamental para el diagnóstico de enfermedades autoinmunes (https://ard.bmj.com/content/73/1/17.short; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173574310700496). Su producción por las células del sistema inmunológico de un individuo (también en niños) indica que una enfermedad autoinmune puede estar presente o en desarrollo, como lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia (localizada o sistémica), enfermedad mixta del tejido conjuntivo (con características mixtas de LES y polimiositis), artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, síndrome de Sjögren, polimiositis y dermatomiositis (https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/14897-antinuclear-antibody-test-in-children;https://www.researchgate.net/publication/333705452_Pattern_and_Frequency_of_Anti-nuclear_Antibody_Positivity_in_Paediatric_Rheumatic_Diseases; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065).

Como sería de esperar en el caso de la participación de mecanismos autoinmunes en el autismo, se encontró un resultado positivo en el test de FAN (ANA) en niños autistas asociado con la gravedad de las manifestaciones autistas y la presencia de alteraciones electroencefalográficas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

Los anticuerpos antifosfolípidos son autoanticuerpos que tienen como objetivo proteínas unidas a fosfolípidos (estructuras lipídicas fundamentales de la membrana de las células) (https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/plasma-membranes/a/structure-of-the-plasma-membrane#:~:text=v%C3%AAm%20dos%20carboidratos.-,Fosfolip%C3%ADdios,t%C3%AAm%20regi%C3%B5es%20hidrof%C3%ADlicas%20e%20hidrof%C3%B3bicas). La presencia de estos anticuerpos conduce al síndrome del anticuerpo antifosfolípido (SAF, una enfermedad autoinmune multisistémica – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). El resultado es un riesgo aumentado de eventos trombóticos, morbilidad durante el embarazo y muchas otras complicaciones autoinmunes e inflamatorias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). A pesar de haber sido descrita inicialmente en el cuadro de lupus (LES), el SAF también se encuentra disociado del LES con frecuencia similar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Además del LES, se encuentran asociadas al SAF enfermedades como la trombocitopenia, anemia hemolítica, la valvulopatía, la hipertensión pulmonar, la nefropatía microangiopática, úlceras cutáneas, livedo reticularis, migraña refractaria, disfunción cognitiva y la aterosclerosis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459442/). Apoyando la implicación de mecanismos autoinmunes en el autismo, niveles elevados de autoanticuerpos antifosfolípidos (anticardiolipina, anti-β2-glicoproteína 1 y antifosfoserina) han sido encontrados en individuos con autismo y están asociados con la gravedad de las alteraciones del comportamiento (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/).

Los anticuerpos anticélulas endoteliales son un grupo heterogéneo de anticuerpos dirigidos contra las células de revestimiento interno de los vasos sanguíneos. Desde su descubrimiento en la década de 1970, estos autoanticuerpos han sido identificados en diferentes condiciones caracterizadas por inflamación vascular, incluyendo LES, SAF, vasculitis sistémica, artritis reumatoide, esclerodermia sistémica y rechazo de órganos trasplantados (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997216302798). De forma similar a lo que ocurre en relación con el FAN y a los anticuerpos antifosfolípidos, la presencia de niveles más elevados de anticuerpos anti células endoteliales circulantes, tiene una relación directa con la gravedad de las alteraciones del comportamiento en portadores de autismo (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub).

La detección de anticuerpos antimitocondriales (AMA) se utiliza para diagnosticar la enfermedad autoinmune llamada colangitis biliar primaria. También puede ocurrir en otras enfermedades autoinmunes, como el síndrome de Sjögren, la esclerosis sistémica (o esclerodermia), la polimiositis/dermatomiositis, la artritis idiopática juvenil, el LES y la hepatitis autoinmune (https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-021-08904-y; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889857X05702970). Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena son considerados marcadores altamente específicos del LES (https://www.nature.com/articles/s41584-020-0480-7) y de la hepatitis autoinmune lupoide (https://www.nature.com/articles/s41584-021-00573-7).

Las presencias de AMA (https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1742-2094-7-80; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/)), anticuerpos anti-ADN de doble cadena, anticuerpos antinucleares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/) y anticuerpos antinucleosomas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708718/) también fueron documentados en el suero de individuos autistas (los nucleosomas son unidades estructurales que forman los cromosomas y están compuestos por dos espirales de ADN enrolladas alrededor de un disco de proteína que consiste de cuatro pares de proteínas llamadas histonas). La prueba de anticuerpos antinucleótidos se considera altamente sensible y específico para el diagnóstico de LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20374326/). Esto indica que la autoinmunidad encontrada en el autismo, que es parte del proceso inflamatorio descrito en el primer editorial de esta serie, puede no ser solo específica de un órgano en muchos casos.

En otras palabras, puede que no esté dirigido únicamente contra el cerebro o el SNC del individuo autista, sino más sí una condición en la que el sistema inmunológico ataca a otros órganos o sistemas.

Nuevamente, siguiendo el Principio de Parsimonia, según el cual la explicación más simple y completa debe considerarse como la más probable de cualquier fenómeno (incluyendo cualquier enfermedad), la búsqueda de la causa determinante primaria del autismo debe necesariamente identificar como causal un factor que sea capaz de explicar no solamente la agresión contra el SNC, sino también la agresión autoinmune dirigida contra los otros órganos y sistemas.

(III) Correlación entre los niveles de autoanticuerpos circulantes y la gravedad del autismo

Los niveles de autoanticuerpos se han identificados como marcadores de la actividad y gravedad de las enfermedades autoinmunes (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209428/).

Corroborando la participación del fenómeno autoinmune en la fisiopatología del autismo, esa correlación (relación directa) ha sido documentada en niños autistas

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

(IV) Presencia de linfocitos infiltrando en el cerebro de individuos con autismo;

La acumulación de linfocitos se encuentra presente en los tejidos y órganos afectados por enfermedades autoinmunes. En asociación con la inflamación y con la producción de autoanticuerpos, este hallazgo (encontrado en biopsias o autopsias analizadas al microscopio) es considerado la marca registrada de las enfermedades autoinmunes (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832720/; https://pathology.jhu.edu/autoimmune/damage).

De la misma forma, infiltrados linfocíticos fueron encontrados en el cerebro de los portadores de autismo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7210715/).

Junto con las evidencias del proceso inflamatorio encefálico en actividad (encefalitis crónica: primer Editorial de esta serie) y del repertorio de anticuerpos producidos contra el tejido encefálico, aquí enumerado, la presencia de linfocitos autorreactivos infiltrando el tejido nervioso del autista finaliza la caracterización de la tríada clásicamente considerada la marca registrada de la agresión autoinmune (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091674909014602) como partícipe del mecanismo fisiopatológico del autismo.

Por otro lado, el descubrimiento de vasos linfáticos activos conectando el SNC al sistema linfático (https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077718/) indica un posible canal de comunicación a través del cual la agresión autoinmune puede actuar en el cerebro autista y otras enfermedades neurológicas autoinmunes.

(V) La respuesta inmune Th17 (inducida por linfocitos auxiliares productores de interleucina 17, típica en condiciones autoinmunes –https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00733-8) fue observada en individuos autistas (https://link.springer.com/article/10.1186/s13229-021-00472-4).

(VI) Atenuación de los síntomas autistas mediante terapia con corticosteroides o inmunoglobulinas terapia;

Una de las características más clásicas de las enfermedades autoinmunes es la respuesta vigorosa al uso terapéutico de las drogas consideradas como los más potentes inmunosupresores y antiinflamatorios: los glucocorticoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11457656/). Esto también ocurre en las enfermedades autoinmunes que afectan al sistema nervioso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11430999/) tales como la esclerosis múltiple (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23229226/). Las principales manifestaciones características (“core features”) del autismo responden de manera similar al tratamiento con corticoides (https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2377-14-70; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168067/; https://www.scielo.br/j/jped/a/PBQNCqJ5L4cyqLXF5hyCxQy/?lang=en#), revelando un mecanismo autoinmune implicado en la fisiopatología del autismo.

De manera similar, las enfermedades autoinmunes pueden responder al tratamiento con inmunoglobulina terapia cuando fallan otros enfoques terapéuticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062358/), como ha sido ampliamente relatado (https://ameripharmaspecialty.com/ivig-and-autoimmune-diseases/). Constituyéndose en evidencia adicional de la participación de mecanismos autoinmunes en el autismo, el mismo efecto ha sido relatado sobre las manifestaciones de este trastorno (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30097568/; https://www.mdpi.com/2075-4426/11/6/488).

(VII) Aparición de trastornos autoinmunes o inmunomediados como comorbilidades en el autismo

Las alergias, el asma, la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, la urticaria, la diabetes del tipo 1, la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn) y la psoriasis son comorbilidades del autismo, o sea, son encontradas en portadores de autismo con prevalencia más elevada de que en la población general o no portadora de autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/; https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1189/jlb.1205707; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511918/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1750946712001018; https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=78725; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939694/). La presencia de dermatitis atópica se asocia no solamente con una mayor probabilidad de autismo, sino también con una mayor gravedad de la condición de autismo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/), sugiriendo un factor causal común para estas dos condiciones.

(VIII) Alta prevalencia de enfermedades autoinmunes entre parientes consanguíneos (un historial familiar de trastornos autoinmunes aumenta el riesgo de autismo)

En ese grupo de evidencias se demuestra que los niños que tienen familiares portadores de enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, diabetes de tipo 1, hipotiroidismo y/o tiroiditis de Hashimoto, psoriasis y fiebre reumática, tienen más probabilidades de desarrollar autismo

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981892/; https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/485932; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14595086/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10385847/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19581261/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16598435/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9025211/).

Los niños cuyos padres son portadores de enfermedades autoinmunes pueden tener un riesgo de un 50% más elevado de desarrollar autismo

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/).

(IX) Al igual que en las enfermedades autoinmunes clásicas, los beneficios de la administración de colecalciferol también se observan en el autismo;

La “vitamina” D (colecalciferol, cuya forma preactiva es el calcidiol o calcifediol, y cuya forma activa es el calcitriol) tiene una estructura similar a la de las hormonas esteroides (estrógeno, progesterona, testosterona y cortisol). Al igual que las hormonas esteroides, deriva del colesterol, tiene receptores presentes en el núcleo de las células y actúa modificando la actividad genética (modula la actividad de miles de genes (https://www.mdpi.com/2073-4425/14/9/1691; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0039128X23000995). Posee receptores nucleares que están presentes en casi todas, si no en todas, las células nucleadas (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986112001324; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9325172/), así como en las membranas celulares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341182/), posee efectos pleiotrópicos (múltiples) sobre el organismo humano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4045445/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064). Debido a sus múltiples beneficios para la salud humana, el hecho de ser esencialmente producido por la exposición de la piel al sol durante las horas diurnas se considera erróneamente inadecuado (https://www.grassrootshealth.net/blog/shadow-can-tell-right-time-make-vitamin-d/)

y al confinamiento típico de la vida urbana moderna (https://link.springer.com/article/10.1186/s12889-017-4436-z; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064), la deficiencia de esta hormona preesteroide (“vitamina” D) ha alcanzado proporciones epidémicas (https://go.gale.com/ps/i.do?id=GALE%7CA592138121&sid=googleScholar&v=2.1&it=r&linkaccess=abs&issn=15228606&p=AONE&sw=w&userGroupName=anon%7E84477f50&aty=open-web-entry; https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/81/10/1290/7071638?redirectedFrom=PDF&login=false; https://www.scielo.br/j/abem/a/78X5HHQSwzZtc435P9CsjCg/?lang=en).

Esta deficiencia tiene profundas consecuencias en el desarrollo cerebral pre y posnatal que pueden extenderse a lo largo de la vida del individuo.

(https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/fo/d3fo00166k).

Bajos niveles de vitamina D (enmascarados por valores de referencia de laboratorio subdimensionados), (https://www.grassrootshealth.net/wp-content/uploads/2017/05/dip_with_numbers_nmol_051317.pdf; https://www.mdpi.com/2072-6643/16/11/1666), dosis de suplementación “recomendadas” menores a las necesarias (https://www.mdpi.com/2227-9067/1/2/208) y la resistencia genética a sus efectos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/) ha contribuido para el aumento de la incidencia de una amplia variedad de enfermedades, incluyendo esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedad celíaca, uveítis, enfermedades dermatológicas, espondilitis anquilosante, fibromialgia, diabetes, hipertensión, tuberculosis, Covid-19, y cáncer

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032242/; https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00577-2; https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1200072109; https://www.nature.com/articles/s41430-020-0661-0; https://apcz.umk.pl/QS/article/view/54077; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0039625721001685; https://www.nature.com/articles/nrcardio.2009.135; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.950465/full; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11115787/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009898114003921; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913005411).

Como ya destacaron Wacker y Holick en su publicación de 2012

(https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

“La vitamina D, la vitamina del sol, ha recibido mucha atención recientemente como resultado de un aumento meteórico en el número de publicaciones que muestran que la vitamina D desempeña un papel crucial en una infinidad de funciones fisiológicas y asociando la deficiencia de vitamina D a muchas enfermedades agudas y crónicas, incluidos trastornos del metabolismo del calcio, enfermedades autoinmunes, algunos tipos de cáncer, diabetes mellitus tipo 2, enfermedades cardiovasculares y enfermedades infecciosas”.

Pacientes portadores de enfermedades autoinmunes tratados con altas dosis de vitamina D de forma segura (https://www.mdpi.com/2072-6643/14/8/1575/review_report) pueden tener polimorfismos (SNP) afectando cualquier combinación entre los nueve genes que la vitamina D necesita para producir sus efectos biológicos, incluyendo la regulación del sistema inmune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/). Evidentemente, esos polimorfismos genéticos pueden provocar resistencia a los efectos de la vitamina D, perjudicando la tolerancia a los autoantígenos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6712894/).

Se destaca el papel fundamental de esta hormona esteroide (en las forma de calcidiol y calcitriol) en la regulación y potencialización del sistema inmune

(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489210000378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2861286/; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1186635/full), así como en las funciones del SNC (https://academic.oup.com/jbmrplus/article/5/1/e10419/7486306?login=false) tan relevante para esta presentación.

Como destaca Eyles en su artículo (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

“Ahora también existen, buenas evidencias que asocian la deficiencia de vitamina D gestacional y/o neonatal con un mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia y el autismo, y la deficiencia de vitamina D en adultos a ciertas condiciones degenerativas”.

Tal como se verifica con relación a los beneficios de la vitamina D en enfermedades autoinmunes (https://www.nature.com/articles/ncprheum0855; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998156/), se verifica también beneficios de la suplementación de vitamina D en el autismo. En su reciente revisión integral (2024), (“umbrella review” – una recopilación y evaluación sistemática de múltiples revisiones sistemáticas y metanálisis sobre un tema de investigación específico,– https://bmjmedicine.bmj.com/content/1/1/e000071), Jiang y colaboradores (https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/NDS.S470462#abstract) concluyen:

“Basándonos en análisis rigurosos, descubrimos que la deficiencia de vitamina D en el inicio de la vida es un factor de riesgo para el desarrollo del TEA y que la suplementación de vitamina D mejora los principales síntomas del TEA. Nuestro estudio concluye que la suplementación de vitamina D es beneficiosa para individuos con autismo, que la deficiencia de vitamina D en la vida embrionaria temprana aumenta el riesgo de TEA y que nuestro estudio apoya la idea de que la prevención comienza con la suplementación con vitamina D en el inicio de la vida”.

(X) Demostración de una resistencia genética a los efectos inmunorreguladores del colecalciferol (o “vitamina” D – un inhibidor de la actividad Th17) en el autismo.

Tal como se verifica en las enfermedades autoinmunes en general, en las que polimorfismos genéticos relacionados con la actividad de la vitamina D (https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)03731-9) puede provocar resistencia a los efectos biológicos (incluida la limitación de su papel en la regulación de los sistemas inmune) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/), también en el autismo se han descrito polimorfismos similares que afectan a los mismos genes (https://www.mdpi.com/2076-3425/7/9/115; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111916303614; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207492/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037837821500119X).

Guerine y colaboradores (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279) observaron inclusive, una correlación entre un polimorfismo (SNP) específico en el gen del receptor de la vitamina D (VDR) y la gravedad del autismo:

“Finalmente, una fuerte asociación gen-dosis del alelo FokI (T) con puntuación más alta en la Escala de Evaluación del Autismo Infantil (Pc = 0,01), y particularmente con el comportamiento de hiperactividad (Pc = 0,006), en niños con el Trastorno del Espectro Autista. “

Esos polimorfismos genéticos, capaces de provocar resistencia a los efectos de la vitamina D, indican que la administración de dosis más elevadas (capaces de compensar el nivel de resistencia), como las utilizadas en la psoriasis y en el vitíligo, puedan restaurar los efectos inmunomoduladores de la vitamina D también en el autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494059/).

La autoinmunidad presente en el autismo daña el sistema de acceso de la vitamina B9 al Sistema Nervioso Central, produciendo daños secundarios severos a las células nerviosas

El folato (o vitamina B9), cuyas formas naturales son el metilfolato (o metiltetrahidrofolato -la forma activa) y el ácido folínico (o D,L-leucovorina, o 5-formil tetrahidrofolato), es una vitamina del complejo B esencial para el desarrollo y fisiologías normales del SNC. Anormalidades en los niveles de folato ( bajos niveles en el SNC a pesar de los niveles séricos normales) y en las vías relacionadas al folato (polimorfismos genéticos que afectan enzimas involucradas en su metabolismo) fueron identificadas en niños con autismo, lo que caracteriza una condición conocida como síndrome de deficiencia cerebral de folato (“DCF” – también encontrado en la esquizofrenia y en otros trastornos del neurodesarrollo) (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8622150/); https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2012-0543/html).

El sistema nervioso necesita de concentraciones de folato superiores a las concentraciones sanguíneas. Para alcanzar el tejido nervioso, los folatos necesitan atravesar las barreras que separan la sangre del SNC: las barreras hematoencefálica y hematoliquórica. Por lo tanto, el transporte de folato al SNC está esencialmente mediado por dos sistemas altamente específicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32200980/):

(1) Un mecanismo de transporte de alta afinidad (en el que el folato se transfiere para el tejido nervioso con gasto de energía) que es el “receptor alfa de folato” (“folate receptor alpha”); Este es el mecanismo primario de transferencia de folato al cerebro, capaz de bombear folato para niveles tres veces más elevados en la sangre. El transporte se produce a través de un mecanismo llamado potocitosis, donde el receptor unido al folato se internaliza y luego se recicla de nuevo para la membrana de la célula.

(2) Un mecanismo de transporte que permite que los folatos sean transferidos pasivamente para el SNC a través del “transportador de folato reducido” sin utilizar energía. Este sistema secundario sólo puede igualar los niveles de folato en el cerebro con los de la sangre. En otras palabras, las concentraciones de folato en la sangre y en el SNC se mantienen en equilibrio cuando este sistema de transporte es la única opción disponible.

Lo que sería un tercer mecanismo transportador (“acoplado a protones”) en realidad funciona como parte del mecanismo mediado por el receptor de folato alfa a nivel de la barrera hematoliquórica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074442/).

Los niños autistas tienen elevados niveles de autoanticuerpos dirigidos contra las neuronas y la concentración de estos anticuerpos se correlaciona directamente con la gravedad de su cuadro neuropsiquiátrico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/). Varios estudios han demostrado que, entre los niños autistas, el 70% poseen el anticuerpo dirigido contra el receptor de folato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/).

Dependiendo del tipo de anticuerpo producido, los receptores de folato son bloqueados o destruidos. El primer tipo bloquea la bolsa de unión al folato, mientras que los anticuerpos de unión pueden unirse a otros locales de la estructura proteica del receptor de folato alfa, seguido de la atracción de la cascada del complemento, la activación de citoquinas y finalmente la destrucción del complejo antígeno-anticuerpo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/). El cerebro depende entonces de la segunda categoría de transportador de folato (transportador de folato reducido) para obtener un nivel mínimo de folato, insuficiente para las necesidades biológicas de las células neuronales. Esa condición (caracterizada por niveles normales de folato en la sangre y reducidos en el líquido cefalorraquídeo o “LCR”) ha sido denominada “síndrome de la deficiencia de folato cerebral” (“Cerebral Folate Deficiency” ou “CFD syndrome”) y también se ha encontrado en otros trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos, como el síndrome de Rett, psicosis, esquizofrenia refractaria (intratable), trastornos esquizoafectivos, depresión mayor resistente al tratamiento en adultos, síndrome atáxico espástico y epilepsia intratable entre niños pequeños (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/).

La CFD produce deterioro de las vías metabólicas utilizadas en la síntesis de ácidos nucleicos (y, por lo tanto, inhibición de la neurogénesis – la producción de nuevas neuronas a partir de las células tronco que residen en el SNC). (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844021021745). Ella también afecta los procesos de metilación (que controlan la expresión de los genes) y las vías de protección contra el efecto destructivo de los llamados radicales libres (un tipo de “desecho celular” que debe ser eliminado continuamente a medida que se forma para que no provoque la destrucción de las células nerviosas) (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Una consecuencia importante de la CFD es la reducción de la síntesis de glutatión. El glutatión es un importante antioxidante endógeno que desempeña un papel crucial en la protección de las células contra toxinas exógenas (como metales pesados) y endógenas, particularmente en el SNC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22528835/). Las anormalidades en el metabolismo del glutatión reducido (GSH) provocan daño oxidativo al ADN celular, las proteínas y los lípidos. Se han documentado anomalías del GSH y marcadores de daño oxidativo en regiones cerebrales post mortem involucradas en el habla, la emoción y el comportamiento social en individuos con autismo (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835). De hecho, las anormalidades de metilación y redox son tan frecuentes en el autismo que se ha propuesto que sean utilizados sus biomarcadores en el diagnóstico del TEA (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Además, el receptor de folato alfa posee funciones independientes de su papel como transportador de folatos. También desempeña el papel de mantener el repertorio de células tronco que son la fuente de la que constantemente deben originarse nuevas neuronas (neurogénesis) tanto en la vida prenatal como a lo largo de toda la vida del individuo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5268765/). Su destrucción, por los anticuerpos que se encuentran en niveles elevados en los niños autistas, compromete también la capacidad de recuperación del tejido nervioso dañado por el proceso inflamatorio que caracteriza esta condición.

El síndrome de deficiencia de folato cerebral identificado en el autismo puede ser tratada con altas dosis de ácido folínico por vía oral (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/). Los suplementos de ácido fólico están contraindicados y, si se utilizan, pueden agravar la deficiencia de metilfolato en el LCR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494987/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/). A través de la elevación de los niveles séricos de folato, se obtiene la transferencia de esa vitamina a través de la BHE vía “transportador de folato reducido”. Los niveles séricos elevados (suprafisiológicos) proporcionan entonces la restauración de las concentraciones más elevadas propias (fisiológicas) del SNC.

En el 2013, Frye y sus colegas descubrieron que los anticuerpos dirigidos contra el receptor de alfa folato estaban presentes en el 75% de los niños con autismo cuando se fueran considerados tanto los anticuerpos de bloqueo como los de unión, con el 29% siendo positivos para ambos tipos de anticuerpos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). La administración de ácido folínico (leucovorina) a una dosis de 2 mg por kg por día (dosis máxima de 50 mg por día) proporcionó mejoras en la comunicación, el lenguaje, la atención y los comportamientos estereotipados en los niños tratados en comparación con los controles portadores de TEA no suplementados. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Este enfoque terapéutico fue revisado en el año 2020 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/), y los autores recomendaron un aumento gradual de la dosis durante las primeras 2 semanas para evitar un posible aumento transitorio de la agitación que ocasionalmente informan los padres. Sin embargo, ellos mismos no observaron tal efecto colateral; verificaron, por el contrario, una mejora de la excitación y de la agitación, después de aproximadamente nueve semanas de tratamiento. Esos resultados indican que, entre los autistas que producen anticuerpos contra el receptor de alfa folato, parte de las manifestaciones autistas pueden ser resultantes o agravadas por el síndrome de la deficiencia de folato cerebral, el que puede corregirse mediante la administración de dosis elevadas de ácido folínico.

La presencia de la variante C677T del gen MTHFR, en particular, constituye un factor de riesgo para el autismo (https://journals.lww.com/psychgenetics/abstract/2009/08000/aberrations_in_folate_metabolic_pathway_and.2.aspx) y puede interactuar con polimorfismos que afectan otros genes relacionados con el metabolismo del folato [como el polimorfismo de deleción de 19 pares de bases de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) y el SNP G80A que afecta el gen del transportador de folato reducido] para aumentar el riesgo de autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/). Evidentemente, estos polimorfismos pueden exacerbar el síndrome de deficiencia cerebral de folato, particularmente cuando ocurren en asociación. La identificación de un polimorfismo que afecta al gen DHFR como otro factor de riesgo para el autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/) enfatiza aún más la necesidad de evitar la suplementación de ácido fólico en niños autistas, ya que el metabolismo (reducción) de ese folato sintético requiere la actividad de la DHFR.

MTHFR requiere vitamina B2 (riboflavina), que actúa como su cofactor (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6145/). A su vez, la deficiencia de riboflavina puede deberse a factores genéticos prevalentes en la población en general (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1918332/), potencialmente representando un factor adicional que contribuye para la susceptibilidad al autismo. Por tanto, la administración de dosis suprafisiológicas de riboflavina puede resultar beneficiosa.

Concluyendo este segundo Editorial, las evidencias acumuladas durante las últimas décadas deja clara la participación fundamental de los mecanismos autoinmunes en la fisiopatología de la encefalitis crónica asociada al autismo (caracterizada en el primer Editorial). La tríada considerada “la marca registrada” de una enfermedad autoinmune (inflamación, producción de autoanticuerpos e infiltración linfocitaria) está presente en el autismo. En el próximo Editorial veremos que la afirmación de que “el origen de la autoinmunidad en el autismo es desconocida” (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/ – página 465) ya no se sustenta.

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