O processo inflamatório crônico que está lesando o cérebro das crianças autistas possui um inegável componente autoimune – Segundo Editorial deste Site sobre as causas do autismo

Celso Galli Coimbra
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(Link do primeiro editorial: https://wp.me/pbW3AH-1yv)

Fundamentando-se na lógica iluminada por publicações científicas que vêm se acumulando ao longo de décadas, esta sequência de Editoriais almeja oferecer ao leitor um trajeto para a identificação da etiologia (causa) do autismo – uma doença cujo custo anual entre despesas diretas e indiretas pode atingir mais de 460 bilhões de dólares nos E.U.A. em 2025 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/).

O editorial anterior reuniu dados clínicos e científicos que identificam a natureza inflamatória do processo patológico causador do comportamento autista. Exclui-se, assim, de forma inquestionável (através de um simples exame laboratorial, como a dosagem dos níveis circulantes da enzima enolase neuronal específica) a hipótese de que a criança autista seria apenas um indivíduo “neuroatípico” – termo que equivocadamente a encara apenas como “diferente” e não como portadora de déficits de natureza orgânica, ou seja, portadora de uma doença física). Nesse sentido, é preciso lembrar que até 60% dos autistas apresentam deficiência cognitiva (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322396005227).

Assim, a caracterização de uma encefalite crônica, com liberação da enzima mencionada na circulação pelas células neuronais lesadas é suficientemente eloquente para a caracterização de uma doença neurológica. A persistência em negar esse fato apenas prejudica a identificação e aplicação oportuna de um tratamento precoce e eficaz – direito da própria criança e de seus pais. Sendo o autismo reconhecido como um distúrbio neurológico, a identificação de sua causa fundamental levaria ao desenvolvimento de estratégias preventivas, interrompendo a atual epidemia de autismo, o que é do melhor interesse da sociedade como um todo (incluindo a comunidade médica). Como se verá no próximo Editorial, a epidemia do autismo não pode mais ser considerada meramente aparente ou resultado de “melhores diagnósticos e conscientização” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/) que levaram à cunhagem da expressão “Transtornos do Espectro Autista” (TEA) em vez de “autismo”. De fato, como é possível acreditar-se que um simples distúrbio comportamental preexistente, cuja prevalência não estaria aumentando (estaria apenas sendo melhor “percebida” ou “detectada”), tem uma previsão de gerar um cujo custo anual de mais de 460 bilhões de dólares nos E.U.A. em 2025 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183723/)?

Um processo inflamatório que afeta o cérebro (encefalite) pode, por exemplo, ser provocado por infecções virais ou bacterianas ou, ainda, por agressão do sistema imunológico (encefalite autoimune). Além disso, há um fato muito importante no que se refere ao autismo (que será revisado em Editoriais subsequentes neste site): a encefalite crônica que caracteriza essa condição pode também ser provocada pela presença de alumínio no tecido nervoso (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10180736/) desencadeando um processo autoimune direcionado contra proteínas (antígenos) neurais.

Este Segundo Editorial tem como foco a agressão autoimune crônica presente nos portadores de autismo (encefalite crônica). A avalanche de dados científicos demonstrativos da presença de um processo autoimune nessa condição contrasta com a visão de que se trata de um simples distúrbio comportamental (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/). Como veremos em editoriais subsequentes, em consonância com o consagrado “Princípio da Parcimônia”, inspirador da estatística moderna, deve-se identificar o fator desencadeante primordial dessa agressão autoimune, em torno do qual gravitam diversos fatores secundários que contribuem para sua progressão e sustentação. Esse princípio é utilizado, por exemplo, na prática médica diária para firmar-se um único diagnóstico (o mais provável), em contraposição à improbabilidade de múltiplos diagnósticos ocorrendo simultaneamente em um único paciente. Na identificação do diagnóstico da doença, ou seja, da causa única de uma constelação de manifestações clínicas e laboratoriais, deve-se sempre buscar a explicação mais simples (sempre que possível única) para todas as manifestações.

Assim, da mesma forma como é extremamente improvável que um paciente se apresente com duas doenças que se iniciam simultaneamente sem qualquer relação fisiopatológica entre si, é também altamente improvável que as peças do quebra-cabeças fisiopatológico do autismo não se encaixem perfeitamente em torno de um fator causal primordial.

Da mesma forma, todas as descobertas que têm sido relatadas no autismo, incluindo sua condição de encefalite crônica, as manifestações autoimunes, os fatores genéticos predisponentes e, especialmente, o crescimento exponencial da sua incidência e prevalência ocorrido nos últimos 40-50 anos, têm de ser agrupadas e dispostas em torno uma dessa causa principal, tal como montar as peças de um quebra-cabeça. Novamente, enfatiza-se aqui que, sem a identificação dessa causa primária, não há como se viabilizar a interrupção do processo patológico (inflamatório, autoimune, neurodegenerativo) que caracteriza o autismo ou implementar a sua prevenção.

Da mesma forma, todas as descobertas relatadas no autismo, incluindo sua condição de encefalite crônica, as manifestações autoimunes, os fatores genéticos predisponentes e, principalmente, o crescimento exponencial de sua incidência e prevalência que ocorreu nos últimos 40 a 50 anos, devem ser agrupadas e organizadas em torno de uma causa primária, muito parecido com o processo de montagem das peças de um quebra-cabeça. Novamente, é enfatizado aqui que sem identificar essa causa primária, não há como interromper o processo patológico (inflamatório, autoimune, neurodegenerativo) que caracteriza o autismo ou implementar sua prevenção.

A afirmação que “o autismo tem múltiplas causas que ocorrem em diversas combinações” ou que se trata de “um distúrbio biológico altamente complexo e heterogêneo” (https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(16)32739-1/) contraria o Princípio da Parcimônia (ou “navalha de Occam”). Afirmações apenas servem para esvanecer a busca da causa primordial dessa tragédia humanitária, social e econômica, enquanto sua a prevalência segue em rápida ascensão na ausência de medidas preventivas que a ela se oponham. Ao contrário, nesta sequência de editoriais buscamos equiparar a diversidade de achados fisiopatológicos relativos ao autismo com as diversas manifestações clínicas e laboratoriais encontradas em um paciente, de forma a identificar uma única causa primordial – comparativamente, um único diagnóstico em contraposição a múltiplos diagnósticos.

Por outro lado, afirmação que “uma pessoa com autismo nasce com autismo” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5501015/), em particular, desconsidera o fato atualmente incontestável de que muitas crianças desenvolvem as primeiras manifestações do autismo após o primeiro ano  de vida, depois de terem tido um  desenvolvimento psicomotor inicial perfeitamente normal (“autismo regressivo” – que foi negado de forma especulativa por demasiado tempo) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/).

No entanto, o autismo regressivo realmente existe (https://goldencaretherapy.com/regressive-autism – 2021):

“Autismo regressivo, também conhecido como autismo de início tardio, envolve um período de desenvolvimento típico seguido por uma perda de habilidades previamente adquiridas ou um declínio perceptível nas habilidades sociais e de comunicação. Essa regressão geralmente ocorre entre 15 e 30 meses de idade e pode ser repentina ou gradual.”

O exemplo a seguir foi retirado de um texto escrito há alguns anos. O autor tentava à época (2017) argumentar contra a realidade da existência de casos de autismo regressivo (https://www.thetransmitter.org/spectrum/rethinking-regression-autism/):

“…uma criança de 2 anos, falante e curiosa, de repente se retrai. Ela se torna indiferente ao som de seu nome. Ela começa a falar menos do que antes ou para completamente. Ela deixa de brincar com pessoas e passa a brincar com coisas, de explorar muitos objetos e atividades para ficar obcecada por alguns. Ela perde muitas das habilidades que dominava e começa a balançar, girar, andar na ponta dos pés ou bater as mãos. É frequentemente neste ponto que seus pais aterrorizados buscam respostas de especialistas.”

…e usualmente os pais não encontram respostas assertivas coerentes com lógica científica, mas apenas especulações. Esse fato é devido à falta uma apresentação integrada e racionalizada das características fisiopatológicas já documentadas através de pesquisas diversas. Essa lacuna é precisamente o objetivo que inspirou estes editoriais consecutivos que devem explicar também a existência do autismo regressivo.

Contrariando as tentativas de negar sua existência, a realidade do autismo regressivo encontra-se já há muitos anos reconhecida em publicações científicas, onde os autores o apontam como “intrigante” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4949854/), reconhecendo não saber explicá-lo:

“A ocorrência de regressão do desenvolvimento no transtorno do espectro autista (TEA) é um dos fenômenos mais intrigantes desse transtorno.”

“To date, the causes of regression in autism are unknown.” 

Neste Editorial revisamos o impacto direto dessa agressão autoimune sobre o acesso de um nutriente de vital importância ao Sistema Nervoso Central (SNC): a vitamina B9 (ou “folato”: metilfolato e ácido folínico – este último também chamado de leucovorin). A presença de polimorfismos genéticos (genes com estrutura diversa da conformação padrão) tornam uma fração muito significativa da população infantil particularmente sensível à redução do aporte dos folatos ao SNC.

A agressão autoimune ao cérebro da criança autista é confirmada através de reiteradas publicações iniciadas na década de 1980 e subsequentemente revisadas por diversos autores (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1750946720300581; https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90;  https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8955336/;  https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.focus.24022004;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6242891/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/;

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B153).

As evidências de que a encefalite crônica que afeta a criança autista envolve uma agressão autoimune ao tecido cerebral podem ser organizadas da seguinte forma:

(I) Geração de autoanticorpos direcionados contra antígenos neurais;

(II) Geração de autoanticorpos direcionados contra antígenos não especificamente neurais;

(III) Correlação entre os níveis de autoanticorpos circulantes e a gravidade do autismo;

(IV) Presença de linfócitos infiltrando o cérebro de indivíduos com autismo;

(V) A resposta imune Th17 (induzida por linfócitos auxiliares produtores de interleucina 17, típica em condições autoimunes) foi observada em indivíduos autistas;

(VI) Atenuação dos sintomas autistas por meio de terapia com corticosteroides ou imunoglobulinoterapia;

(VII) Ocorrência de distúrbios autoimunes ou imunomediados como comorbidades no autismo;

(VIII) Prevalência elevada de doenças autoimunes entre parentes consanguíneos (um histórico familiar de distúrbios autoimunes aumenta o risco de autismo);

(IX) Semelhante às doenças autoimunes clássicas, os benefícios da administração de colecalciferol também são observados no autismo;

(X) Demonstração de uma resistência genética aos efeitos imunorreguladores do colecalciferol (ou “vitamina” D – um inibidor da atividade Th17) no autismo.

Abaixo segue a apresentação de cada grupo de publicações.

(I) Geração de autoanticorpos direcionados contra antígenos neurais

O sistema imune dos portadores de autismo gera uma grande variedade de autoanticorpos direcionados contra antígenos neurais (https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2018.00405/full#B90; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6952169/), com reatividade direcionada contra várias regiões do SNC e diferentes populações de neurônios. Tomados em conjunto com os outros dados publicados listados abaixo, a produção de autoanticorpos não pode ser considerada meramente um epifenômeno do processo que causa o autismo; em vez disso, deve ser considerada um fator cardinal no processo inflamatório nocivo ao SNC (um epifenômeno seria um fenômeno associado a um processo lesional sem uma relação causal com ele).

Em conformidade com o Princípio da Parcimônia, a causa primária do autismo deve explicar tanto o amplo repertório de autoanticorpos produzidos como a variedade de regiões e células neurais afetadas. Como mencionado introdutoriamente a este Editorial, a causa primordial, em torno da qual gravitam fatores agravantes, será apontada em um próximo editorial, sendo aplicados os critérios de causalidade estabelecidos por Austin Bradford Hill em 1965 e consagrados desde então.

A presença de autoanticorpos direcionados contra proteínas próprias do SNC em indivíduos autistas foi identificada pela primeira vez por Singh e colaboradores em 1988. Eles encontraram anticorpos contra proteínas de filamentos neuronais-axônicos (NAFP) no sangue de 10 dentre 15 crianças portadoras de autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3144935/). Anticorpos antiproteína básica da mielina (MBP) foram identificados em indivíduos com TEA em 1993 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7682457/) – achado que foi replicado em 1998 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/) e em 2006 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16181614/).  A presença de anticorpos anti-NAFP também foi confirmada em 1998 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9756729/). Em 2013 níveis significativamente elevados de anticorpos anti-MBP foi confirmada em comparação com controles  sadios (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/); no mesmo estudo, níveis significativamente elevados de anticorpos anti-glicoproteína associada à mielina (“anti-myelin associated glycoprotein”, “anti-MAG”) foram demonstrados em comparação com controles sadios. O mesmo estudo demonstrou níveis significativamente elevados de anticorpos anti-glicoproteína associada à mielina (“anti-myelin associated glycoprotein”, “anti-MAG”) em comparação com controles sadios. O mesmo estudo também demonstrou a vinculação desses autoanticorpos à gravidade do autismo:

“Pacientes com autismo grave apresentaram autoanticorpos séricos anti-MBP e anti-MAG significativamente mais elevados do que crianças com autismo leve a moderado, P = 0.047 and P < 0.001, respectivamente (Tabelas. 1 e 2).”

Outros estudos demonstraram um aumento significativo na incidência de anti-NAFP e anti-proteína fibrilar glial ácida (GFAP)  em indivíduos autistas, mas não em indivíduos com retardo mental (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887899497000453).

Estudos mais recentes encontraram autoanticorpos direcionados às regiões do córtex pré-frontal, caudado, putâmen, cerebelo e giro cingulado do cérebro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16842863/) e hipotálamo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17804536/) em crianças com TEA.

Conforme concluem os autores desse último estudo:

“Embora o papel potencial desses autoanticorpos no autismo seja atualmente desconhecido, sua presença sugere uma perda de auto tolerância a um ou mais antígenos neurais durante a primeira infância.”

Da mesma forma, em outro estudo publicado em 2009 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18706993/), os pesquisadores descobriram que 21% das amostras de plasma de crianças com TEA eram altamente imunorreativas contra neurônios de Golgi de primatas. Esses inter neurônios inibitórios estão localizados na camada granular do cerebelo. Eles usam o neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) para modular sinapses excitatórias, permitindo o equilíbrio entre excitação e inibição. Em contraste, essa imunorreatividade não foi observada quando o plasma obtido de controles com desenvolvimento típico e da mesma idade foi usado.

Um estudo posterior identificou que a auto reatividade tinha como alvo também outros interneurônios GABAérgicos distribuídos por todo o neocórtex e muitas regiões subcorticais, incluindo as camadas superficiais do córtex (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521495/). Outros autores verificaram que a imunoreatividade direcionada aos neurônios de Golgi e outros interneurônios se correlaciona com a gravidade das alterações comportamentais e emocionais em crianças autistas (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3313674/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420487/;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4111628/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851). Em conformidade com o resultado desses estudos, alterações na estrutura do cerebelo e na composição da população dos neurônios cerebelares encontram-se entre as anormalidades mais consistentes no autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468308/).

Ao contrário do que se pensava, as células do sistema imunológico rotineiramente penetram o SNC mesmo na ausência de inflamação com o propósito de vigilância imunológica, e a apresentação local de antígenos com a finalidade de produção de anticorpos e proliferação de clones linfocitários de fato ocorre mesmo no sistema nervoso não inflamado (https://www.nature.com/articles/nn.3161). Já por ocasião da neuroinflamação, as barreiras que separam o encéfalo da circulação são rompidas, elevando-se o trânsito de células e macromoléculas entre esses compartimentos (https://www.mdpi.com/1422-0067/24/16/12699). A penetração de autoanticorpos direcionados contra os neurônios GABAérgicos pode, portanto, reduzir o número ou a atividade dessas células inibitórias. Esse fato pode contribuir para o desequilíbrio entre excitação e inibição – desequilíbrio esse que tem sido de longa data apontado como determinante da perturbação dos sistemas sensoriais, mnemônicos, sociais e emocionais encontrada no autismo https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6748642/).

As células gliais (que ajudam a isolar, dar suporte e nutrir os neurônios) são conhecidas há muito tempo por se multiplicarem (por meio de um processo chamado mitose). Ao contrário de conceitos mais antigos, a geração de novos neurônios também foi demonstrada no SNC adulto humano já por mais de um quarto de século, embora não por meio de mitose. Os neurônios recém-formados surgem da multiplicação de células localizadas ao redor das cavidades e canais pelos quais o líquido cefalorraquidiano circula — a camada “subependimal”. O termo “epêndima” é usado para indicar a camada de células que reveste as cavidades internas do cérebro (ventrículos), enquanto a região “subependimal” denota a área adjacente aos ventrículos. As células dessa região podem ser classificadas em dois tipos: células-tronco neurais e células progenitoras neurais, sendo que estas últimas são derivadas de células-tronco neurais. Quando se multiplicam, ambas levam à formação de novos neurônios (neurogênese) e a dois tipos de células gliais: astrócitos e oligodendrócitos, que constituem a “macroglia”. Elas participam da formação e maturação do sistema neural, não apenas nas fases embrionária e fetal, mas também após o nascimento, e a produção de novos neurônios continua mesmo em indivíduos idosos. Esses neurônios recém formados (“neuroblastos”) são capazes de migrar a partir da região subependimária para diversas regiões do SNC, sustentando a população de células neurais e a função dessas regiões (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6782600/; https://www.jneurosci.org/content/22/3/612.short; https://www.nature.com/articles/nm1198_1313; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214854X20300133). A neurogênese está provavelmente envolvida nos processos de aquisição de habilidades na infância, tais como a fala (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844860/). Por outro lado, o desenvolvimento normal do sistema nervoso no período pós-natal requer que um excesso de conexões (sinapses) entre neurônios seja eliminado, através de um processo denominado “poda sináptica” (https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1202529). Esse processo se encontra inibido no cérebro do portador de autismo (https://www.nature.com/articles/mp2016103).

Um alto nível sérico de autoanticorpos gerados contra células progenitoras neurais humanas foi identificado em pacientes com autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/). Por outro lado, o soro de pacientes com autismo suprime a diferenciação e a maturação de células progenitoras neurais em cultura, demonstrando um evento autoimune que pode ser um dos mecanismos de comprometimento do neurodesenvolvimento nessa condição, envolvendo a inibição da neurogênese (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19526302/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838310/).

Por outro lado, a excessiva ativação da micróglia, como parte do mecanismo envolvido na inflamação que afeta o cérebro do autista (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022395620308785), pode alterar a execução do processo de poda neural por essas células, levando a um excesso de sinapses excitatórias em detrimento das sinapses inibitórias (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168010215001625), contribuindo assim, também através desse mecanismo, para uma hiperexcitação potencialmente subjacente à hiperatividade encontrada no autista.

Contribuindo para esse desequilíbrio, verifica-se a produção de autoanticorpos direcionados contra os receptores da serotonina do cérebro do autista(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1375597/). A serotonina é um neurotransmissor de fundamental importância para o comportamento emocional e o prejuízo da atividade serotonérgica pode alterar a atenção e as reações emocionais aos estímulos externos (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1569733910700904), tal como se verifica no comportamento autista (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0890856713003080). Os níveis séricos de anticorpos direcionados contra o receptor da serotonina em uma criança autista alcançaram valores de 600 e 980 fmol/ml de soro em duas amostras coletadas com 1 mês de intervalo. Esses níveis são muito superiores aos níveis de anticorpos direcionados contra os receptores nicotínicos do neurotransmissor acetilcolina, encontrados em uma doença classicamente reconhecida como autoimune (a miastenia gravis), na qual os títulos séricos de autoanticorpos alcançam valores máximos de de 45 fmol/ml, determinando redução da força do músculo esquelético (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2578670/).

Entre os autoanticorpos direcionados contra as células cerebrais encontrados no soro de crianças autistas encontram-se também anticorpos anti-glicoproteína básica associada à mielina (anti-MAG) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22898564/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/), anti-proteína mielínica básica (anti-MBP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/) e anticorpos anti-gangliosídeo M1 (o mais abundante componente glicoesfingolipídio das membranas neuronais). Os níveis mais elevados desses autoanticorpos são encontrados nos portadores de quadros mais severos de autismo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/).

Outros autoanticorpos cerebrais específicos, como anticorpos anti-proteína básica da mielina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15223250/), anticorpos anti-glicoproteína associada à mielina e anticorpos anti-gangliosídeo M1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/), foram observados em crianças autistas.

(II) Geração de autoanticorpos direcionados contra antígenos não especificamente neurais

O fator antinuclear (FAN), também conhecido como ANA (anticorpo antinuclear) é composto por anticorpos direcionados contra estruturas (antígenos) localizadas no núcleo e no citoplasma das células, como proteínas, ácidos nucleicos (DNA, RNA), e complexos de proteínas e ácidos nucleicos. Sua presença na circulação tem sido considerada há décadas como fundamental para o diagnóstico de doenças autoimunes (https://ard.bmj.com/content/73/1/17.short; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173574310700496). Sua produção pelas células do sistema imunológico de um indivíduo (também em crianças) indica que uma doença autoimune pode estar presente ou em desenvolvimento, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerodermia (localizada ou sistêmica), doença mista do tecido conjuntivo (com características mistas de LES e polimiosite), artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, síndrome de Sjögren, polimiosite e dermatomiosite (https://my.clevelandclinic.org/health/diagnostics/14897-antinuclear-antibody-test-in-children; https://www.researchgate.net/publication/333705452_Pattern_and_Frequency_of_Anti-nuclear_Antibody_Positivity_in_Paediatric_Rheumatic_Diseases;  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065).

Como seria de se esperar no caso da participação de mecanismos autoimunes no autismo, um resultado positivo no teste do FAN (ANA) foi encontrado em crianças autistas associado com a gravidade das manifestações autistas e a presença de alterações eletroencefalográficas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

Os anticorpos antifosfolipídio são autoanticorpos que têm como alvo proteínas ligadas aos fosfolipídios (estruturas lipídicas fundamentais da membrana das células (https://pt.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/plasma-membranes/a/structure-of-the-plasma-membrane#:~:text=v%C3%AAm%20dos%20carboidratos.-,Fosfolip%C3%ADdios,t%C3%AAm%20regi%C3%B5es%20hidrof%C3%ADlicas%20e%20hidrof%C3%B3bicas). A presença desses anticorpos leva à síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF – uma doença autoimune multissistêmica – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). O resultado é um risco aumentado de eventos trombóticos, morbidade na gravidez e várias outras complicações autoimunes e inflamatórias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Apesar de haver sido descrita inicialmente no quadro de lúpus (LES), a SAF é também encontrada dissociada do LES com frequência similar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36849186/). Além do LES encontram-se associadas à SAF doenças como trombocitopenia, anemia hemolítica, doença da válvula cardíaca, hipertensão pulmonar, nefropatia microangiopática, úlceras cutâneas, livedo reticularis, enxaqueca refratária, disfunção cognitiva e aterosclerose (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459442/). Apoiando o envolvimento de mecanismos autoimunes no autismo, níveis elevados de autoanticorpos antifosfolipídios (anticardiolipina, anti-β2-glicoproteína 1 e antifosfoserina) tem sido encontrados em indivíduos com autismo e estão associados à gravidade das alterações comportamentais (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/).

Os anticorpos anti células endoteliais são um grupo heterogêneo de anticorpos direcionados contra as células de revestimento interno dos vasos sanguíneos. Desde a sua descoberta na década de 1970 esses autoanticorpos têm sido identificados em diversas condições caracterizadas por inflamação vascular, incluindo LES, SAF, vasculite sistêmica, artrite reumatoide, esclerodermia sistêmica e rejeição de órgãos transplantados (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997216302798). De forma similar ao que ocorre em relação ao FAN e aos anticorpos antifosfolipídios, a presença de níveis mais elevados de anticorpos anti células endoteliais circulantes tem uma relação direta com a gravidade das alterações comportamentais em portadores de autismo (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub).

A detecção de anticorpos antimitocondriais (AMA) é usada para diagnosticar a doença autoimune chamada colangite biliar primária. Pode ocorrer também em outras doenças autoimunes, como síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica (ou esclerodermia), polimiosite/dermatomiosite, artrite idiopática juvenil, LES e hepatite autoimune (https://link.springer.com/article/10.1007/s12016-021-08904-y; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909022000065; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889857X05702970). Os anticorpos anti-DNA de fita dupla são considerados marcadores altamente específicos do LES (https://www.nature.com/articles/s41584-020-0480-7) e da hepatite autoimune lupoide (https://www.nature.com/articles/s41584-021-00573-7). As presenças de AMA (https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1742-2094-7-80; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/)), anticorpos anti-DNA fita dupla, anticorpos antinucleares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24837704/) e anticorpos anti-nucleossomo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24708718/) também foram documentadas no soro de indivíduos autistas (nucleossomos são unidades estruturais que formam cromossomos e são compostos de duas espirais de DNA enroladas em torno de um disco de proteína que consiste em quatro pares de proteínas chamadas histonas). O teste de anticorpos anti-nucleossomo é considerado altamente sensível e específico para o diagnóstico de LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20374326/). Isso indica que a autoimunidade encontrada no autismo, que é parte do processo inflamatório descrito no primeiro editorial desta série, pode não ser apenas órgão-específica em muitos casos. Em outras palavras, pode não ser direcionada somente contra o cérebro ou SNC do indivíduo autista, mas sim uma condição na qual o sistema imunológico ataca outros órgãos ou sistemas.

Novamente, seguindo o Princípio da Parcimônia, segundo o qual a explicação mais simples e mais abrangente deve ser considerada como a mais provável de qualquer fenômeno (incluindo qualquer doença), a busca da causa primária determinante do autismo deve necessariamente identificar como causal um fator que seja capaz de explicar não somente a agressão contra o SNC, mas também a agressão autoimune direcionada contra outros órgãos e sistemas.

(III) Correlação entre os níveis de autoanticorpos circulantes e a gravidade do autismo

Os níveis de autoanticorpos têm sido apontados como marcadores da atividade e da gravidade das doenças autoimunes (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC209428/).

Corroborando participação do fenômeno autoimune na fisiopatologia do autismo, essa correlação (relação direta) tem sido documentada em crianças autistas (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1726490115000969?via%3Dihub;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3794552/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039058/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104945/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/).

(IV) Presença de linfócitos infiltrando o cérebro de indivíduos com autismo;

O acúmulo de linfócitos encontra-se presente nos tecidos e órgãos afetados pelas doenças autoimunes. Em associação com a inflamação e com a produção de autoanticorpos, esse achado (encontrado em biópsias ou autópsias à análise ao microscópio) é considerado a marca registrada das doenças autoimunes (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832720/; https://pathology.jhu.edu/autoimmune/damage).

Da mesma forma, infiltrados linfocitários foram demonstrados no cérebro dos portadores de autismo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7210715/). Em conjunto com as evidências do processo inflamatório encefálico em atividade (encefalite crônica: primeiro Editorial desta série) e do aqui elencado repertório de anticorpos produzidos contra o tecido encefálico, a presença de linfócitos auto reativos infiltrando o tecido nervoso do autista finaliza a caracterização da tríade considerada classicamente a marca registrada da agressão autoimune (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091674909014602) como partícipe do mecanismo fisiopatológico do autismo.

Por outro lado, descoberta de vasos linfáticos ativos conectando o SNC ao sistema linfático (https://www.nature.com/articles/npp2016158; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26077718/) indica um possível canal de comunicação através do qual a agressão autoimune pode atuar no cérebro autista e em outras doenças neurológicas autoimunes.

(V) A resposta imune Th17 (induzida por linfócitos auxiliares produtores de interleucina 17, típica em condições autoimunes – https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00733-8) foi observada em indivíduos autistas (https://link.springer.com/article/10.1186/s13229-021-00472-4).

(VI) Atenuação dos sintomas autistas por meio de terapia com corticosteroides ou imunoglobulinoterapia;

Uma das características mais clássicas das doenças autoimunes é a vigorosa resposta ao uso terapêutico das drogas consideradas como os mais potentes imunossupressores e anti-inflamatórios: os glicocorticoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11457656/). Isso também ocorre nas doenças autoimunes que afetam o sistema nervoso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11430999/) tais como a esclerose múltipla (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23229226/). As manifestações características principais (“core features”) do autismo respondem de forma similar ao tratamento com corticoides (https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2377-14-70; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168067/;  https://www.scielo.br/j/jped/a/PBQNCqJ5L4cyqLXF5hyCxQy/?lang=en#), denunciando um mecanismo autoimune envolvido na fisiopatologia do autismo.

De forma semelhante, as doenças autoimunes podem responder ao tratamento com imunoglobulinoterapia quando falham outras abordagens terapêuticas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37062358/), como amplamente relatado (https://ameripharmaspecialty.com/ivig-and-autoimmune-diseases/). Constituindo-se em evidência adicional da participação de mecanismos autoimunes no autismo, o mesmo efeito tem sido relatado sobre as manifestações desse distúrbio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30097568/; https://www.mdpi.com/2075-4426/11/6/488).

(VII) Ocorrência de distúrbios autoimunes ou imunomediados como comorbidades no autismo

Alergias, asma, dermatite atópica, rinite alérgica, urticária, diabete do tipo 1, doença inflamatória  intestinal (doença de Crohn) e psoríase são comorbidades do autismo, ou seja, são encontradas em portadores de autismo com prevalência mais elevada do que na população geral ou não portadora de autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726766/; https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1189/jlb.1205707; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22511918/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1750946712001018; https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=78725;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37939694/). A presença de dermatite atópica está associada não somente a uma maior probabilidade de ocorrência de autismo, mas também de uma maior gravidade do quadro de autismo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10619695/), sugerindo um fator causal comum a essas duas condições.

(VIII) Prevalência elevada de doenças autoimunes entre parentes consanguíneos (um histórico familiar de distúrbios autoimunes aumenta o risco de autismo)

Nesse grupo de evidências demonstra-se que as crianças que têm familiares portadores de doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença celíaca, retocolite ulcerativa, diabete do tipo 1, hipotireoidismo e / ou tireoidite de Hashimoto, psoríase e febre reumática, têm maior probabilidade de desenvolver autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19135624/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373490/;  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981892/;  https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/485932; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14595086/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10385847/; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19581261/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16598435/;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9025211/).

Crianças cujos pais são portadores de doenças autoimunes podem ter um risco 50% mais elevado de desenvolver autismo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3115699/).

(IX) Semelhante às doenças autoimunes clássicas, os benefícios da administração de colecalciferol também são observados no autismo;

A “vitamina” D (colecalciferol, cuja forma pré-ativa é o calcidiol ou calcifediol, e cuja forma ativa é o calcitriol) tem estrutura similar à dos hormônios esteroides (estrógeno, progesterona, testosterona e cortisol). Tal como os hormônios esteroides, é derivada do colesterol, tem receptores presentes no núcleo das células e atua modificando a atividade genética (modula a atividade de milhares de genes (https://www.mdpi.com/2073-4425/14/9/1691; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0039128X23000995). Possuindo receptores nucleares presentes em quase todas, senão em todas as células nucleadas (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986112001324; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9325172/), assim como nas membranas celulares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341182/), possui efeitos pleiotrópicos (múltiplos) sobre o organismo humano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4045445/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064). Devido aos seus múltiplos benefícios para a saúde humana, ao fato de ser essencialmente produzido pela exposição da pele ao sol durante as horas diurnas erradamente consideradas inadequadas (https://www.grassrootshealth.net/blog/shadow-can-tell-right-time-make-vitamin-d/) e ao confinamento típico da vida urbana moderna (https://link.springer.com/article/10.1186/s12889-017-4436-z; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780323913867000064), a deficiência desse hormônio pré-esteroide (“vitamina” D) atingiu proporções epidêmicas (https://go.gale.com/ps/i.do?id=GALE%7CA592138121&sid=googleScholar&v=2.1&it=r&linkaccess=abs&issn=15228606&p=AONE&sw=w&userGroupName=anon%7E84477f50&aty=open-web-entry; https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/81/10/1290/7071638?redirectedFrom=PDF&login=false; https://www.scielo.br/j/abem/a/78X5HHQSwzZtc435P9CsjCg/?lang=en). Essa deficiência tem consequências profundas no desenvolvimento cerebral pré e pós-natal que podem se estender por toda a vida do indivíduo (https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/fo/d3fo00166k).

Níveis baixos de vitamina D (mascarados por valores de referência laboratoriais subdimencionados), doses de suplementação “recomendadas” inferiores às que são de fato necessárias e a resistência genética aos seus efeitos têm provocado a eclosão de uma ampla variedade de doenças, incluindo esclerose múltipla, artrite reumatoide, doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn, retocolite ulcerativa), doença celíaca, uveíte, doenças dermatológicas, espondilite anquilosante, fibromialgia, diabetes, hipertensão, tuberculose, Covi-19, câncer etc.

Baixos níveis de vitamina D (mascarados por valores de referência laboratoriais subestimados) (https://www.grassrootshealth.net/wp-content/uploads/2017/05/dip_with_numbers_nmol_051317.pdf; https://www.mdpi.com/2072-6643/16/11/1666), doses de suplementação “recomendadas” menores do que as necessárias (https://www.mdpi.com/2227-9067/1/2/208) e resistência genética aos seus efeitos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/) têm contribuído para o aumento da incidência de uma ampla variedade de doenças, incluindo esclerose múltipla, artrite reumatoide, doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn, retocolite ulcerativa), doença celíaca, uveíte, doenças dermatológicas, espondilite anquilosante, fibromialgia, diabetes, hipertensão, tuberculose, COVID-19 e câncer (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6032242/; https://link.springer.com/article/10.1007/s00223-019-00577-2; https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1200072109; https://www.nature.com/articles/s41430-020-0661-0; https://apcz.umk.pl/QS/article/view/54077; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0039625721001685; https://www.nature.com/articles/nrcardio.2009.135; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.950465/full; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11115787/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009898114003921; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913005411).

Conforme já destacavam Wacker e Holick em sua publicação de 2012 (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

“A vitamina D, a vitamina do sol, tem recebido muita atenção recentemente como resultado de um aumento meteórico no número de publicações mostrando que a vitamina D desempenha um papel crucial em uma infinidade de funções fisiológicas e associando a deficiência de vitamina D a muitas doenças agudas e crônicas, incluindo distúrbios do metabolismo do cálcio, doenças autoimunes, alguns tipos de câncer, diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares e doenças infecciosas.”

Pacientes portadores de doenças autoimunes tratados com altas doses de vitamina D de forma segura (https://www.mdpi.com/2072-6643/14/8/1575/review_report) podem ter polimorfismos (SNPs) afetando qualquer combinação dentre os nove genes dos quais a vitamina D necessita para produzir os seus efeitos biológicos, incluindo a regulação do sistema imune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/). Evidentemente, esses polimorfismos genéticos podem causar resistência aos efeitos da vitamina D, prejudicando a tolerância a autoantígenos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6712894/).

Destacam-se o papel fundamental desse hormônio esteroide (nas formas de calcidiol e calcitriol) na regulação e potencialização do sistema imune (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489210000378; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2861286/; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1186635/full), assim como nas funções do SNC (https://academic.oup.com/jbmrplus/article/5/1/e10419/7486306?login=false) como pertinentes para a presente apresentação.

Conforme destaca Eyles em seu artigo (https://www.mdpi.com/2072-6643/5/1/111):

“Existem agora também boas evidências que associam a deficiência de vitamina D gestacional e/ou neonatal a um risco aumentado de distúrbios do neurodesenvolvimento, como esquizofrenia e autismo, e a deficiência de vitamina D em adultos a certas condições degenerativas.”

Tal como se verifica em relação aos benefícios da vitamina D em doenças autoimunes (https://www.nature.com/articles/ncprheum0855; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2998156/), verifica-se também benefícios da suplementação de vitamina D no autismo. Em sua recente (2024) revisão abrangente (“umbrella review” – uma coleta e avaliação sistemática de múltiplas revisões sistemáticas e meta-análises sobre um tópico de pesquisa específico – https://bmjmedicine.bmj.com/content/1/1/e000071), Jiang e colaboradores (https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/NDS.S470462#abstract) concluem:

“Com base em análises rigorosas, descobrimos que a deficiência de vitamina D no início da vida é um fator de risco para o desenvolvimento do TEA e que a suplementação de vitamina D melhora os principais sintomas do TEA. Nosso estudo conclui que a suplementação de vitamina D é benéfica para indivíduos com autismo, que a deficiência de vitamina D no início da vida embrionária aumenta o risco de TEA e que nosso estudo apoia a ideia de que a prevenção começa com a suplementação de vitamina D no início da vida.”

(X) Demonstração de uma resistência genética aos efeitos imunorreguladores do colecalciferol (ou “vitamina” D – um inibidor da atividade Th17) no autismo.

Tal como se verifica nas doenças autoimunes em geral, nas quais polimorfismos genéticos relacionados à atividade da vitamina D (https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)03731-9) podem provocar resistência aos seus efeitos biológicos (incluindo a limitação do seu papel na regulação dos sistema imune) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897704/), também no autismo encontram-se descritos polimorfismos similares afetando os mesmos genes (https://www.mdpi.com/2076-3425/7/9/115; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111916303614; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207492/; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037837821500119X).

Guerine e colaboradores (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/aur.2279) inclusive observaram uma correlação entre um polimorfismo (SNP) específico do gene do receptor da vitamina D (VDR) e a gravidade do autismo:

“Finalmente, uma forte associação gene-dose do alelo FokI (T) com pontuação mais alta na Escala de Avaliação do Autismo Infantil (Pc = 0,01) e, particularmente, com comportamento de hiperatividade (Pc = 0,006), surgiu em crianças com o Transtorno do Espectro Autista.”

Esses polimorfismos genéticos, capazes de provocar resistência aos efeitos da vitamina D, indicam que a administração de doses mais elevadas (capazes de compensar o nível de resistência), tais como aquelas utilizadas na psoríase e no vitiligo, possam restaurar os efeitos imunomoduladores da vitamina D também no autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494059/).

A autoimunidade presente no autismo danifica o sistema de acesso da vitamina B9 ao Sistema Nervoso Central, produzindo danos secundários severos às células nervosas

O folato (ou vitamina B9), cujas formas naturais são metilfolato (ou metiltetraidrofolato – a forma ativa) e ácido folínico (ou D,L-leucovorina, ou 5-formil tetraidrofolato), é uma vitamina do complexo B essencial para o desenvolvimento e fisiologia normais do SNC. Anormalidades nos níveis de folato (baixos níveis no SNC apesar dos níveis séricos normais) e nas vias relacionadas ao folato (polimorfismos genéticos que afetam enzimas envolvidas em seu metabolismo) foram identificadas em crianças com autismo, caracterizando uma condição conhecida como síndrome de deficiência cerebral de folato (“CFD” – também encontrado na esquizofrenia e em outros transtornos do neurodesenvolvimento) (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8622150/); https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/cclm-2012-0543/html).

O sistema nervoso necessita de concentrações de folato superiores às concentrações sanguíneas. Para atingir o tecido nervoso os folatos necessitam atravessar as barreiras que separam o sangue do SNC: as barreiras hematoencefálica e hematoliquórica. Para tanto, o transporte de folato para o SNC é mediado essencialmente por dois sistemas altamente específicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32200980/):

(1) Um mecanismo de transporte de alta afinidade (em que o folato é transferido para o tecido nervoso com gasto de energia) que é o “receptor alfa de folato” (“folate receptor alpha”); este é o mecanismo primário de transferência de folato para o cérebro, capaz de bombear folato para níveis três vezes mais elevados do que no sangue. O transporte ocorre através de um mecanismo chamado de potocitose, onde o receptor ligado ao folato é internalizado e então reciclado de volta para a membrana da célula.

(2) Um mecanismo de transporte que permite que os folatos sejam transferidos passivamente para o SNC através do “transportador de folato reduzido” sem usar energia. Este sistema secundário pode apenas equalizar os níveis de folato do cérebro com aqueles do sangue. Em outras palavras, as concentrações de folato no sangue e no SNC são mantidas em equilíbrio quando este sistema de transporte é a única opção disponível.

O que seria um terceiro mecanismo transportador (“acoplado a prótons”) na realidade funciona como parte do mecanismo mediado pelo receptor alfa de folato ao nível da barreira hematoliquórica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19074442/).

Crianças autistas têm níveis elevados de autoanticorpos direcionados contra neurônios e a concentração desses anticorpos se correlaciona diretamente com a gravidade de seu quadro neuropsiquiátrico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/). Diversos estudos têm demonstrado que, entre crianças autistas, 70% possuem o anticorpo direcionado contra o receptor de folato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/).

Conforme o tipo de anticorpo produzido, os receptores de folato são bloqueados ou destruídos. O primeiro tipo bloqueia a bolsa de ligação ao folato, enquanto os anticorpos de ligação podem se ligar a outros locais da estrutura proteica do receptor do folato alfa, seguindo-se atração da cascata do complemento, ativação de citocinas e finalmente destruição do complexo antígeno-anticorpo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/). Fica então o cérebro dependente da segunda categoria de transportador de folato (transportador de folato reduzido) para obter um nível mínimo de folato, insuficiente para as necessidades biológicas das células neurais. Essa condição (caracterizada por níveis normais de folato no sangue e reduzidos no líquido cérebro-raquidiano – ou “LCR”) tem sido denominada “síndrome da deficiência de folato cerebral” (“Cerebral Folate Deficiency” ou “CFD syndrome”) e tem sido encontrada também em outros distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos, tais como a síndrome de Rett, psicose, esquizofrenia refratária (intratável), transtornos esquizoafetivos, depressão maior resistente ao tratamento em adultos, síndrome espástico-atáxica e epilepsia intratável entre crianças pequenas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27068282/).

A CFD resulta em comprometimento das vias metabólicas utilizadas na síntese de ácidos nucleicos (e portando inibição da neurogênese – a produção de novos neurônios a partir das células-tronco residentes no SNC) (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844021021745). Ela também afeta os processos de metilação (que controlam a expressão dos genes) e as vias de proteção contra o efeito destrutivo dos chamados radicais livres (uma espécie de “lixo celular” que precisa ser continuamente eliminado à medida que se forma para que não provoque a destruição das células nervosas) (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Uma importante consequência da CFD é a redução da síntese de glutationa. A glutationa é um importante antioxidante endógeno que desempenha um papel crucial na proteção das células contra toxinas exógenas (como metais pesados) e endógenas, particularmente no SNC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22528835/). Anormalidades no metabolismo da glutationa reduzida (GSH) resultam em danos oxidativos ao DNA celular, proteínas e lipídios. Anormalidades de GSH e marcadores de dano oxidativo foram documentados em regiões cerebrais post-mortem envolvidas na fala, emoção e comportamento social em indivíduos com autismo (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835). Na verdade, as anormalidades de metilação e redox são tão prevalentes no autismo que tem se proposto que seus biomarcadores sejam utilizados no diagnóstico do TEA (https://doi.org/10.1016/j.spen.2020.100835).

Ademais, o receptor alfa de folato possui funções independentes de seu papel de transportador de folatos. Exerce também o papel de manter o repertório de células tronco que são a fonte de onde constantemente devem se originar novos neurônios (neurogênese) tanto na vida pré-natal como ao longo de toda a vida do indivíduo (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5268765/). Sua destruição, pelos anticorpos encontrados em níveis elevados nas crianças autistas, portanto, também compromete a capacidade de recuperação do tecido nervoso lesado pelo processo inflamatório que caracteriza essa condição.

A síndrome da deficiência de folato cerebral identificada no autismo pode ser tratada com altas doses de ácido folínico por via oral (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/). A suplementação com ácido fólico é contraindicada e, se utilizada, pode agravar a deficiência de metilfolato no LCR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24494987/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20668945/). Através da elevação dos níveis séricos de folato obtém-se a transferência dessa vitamina através da BHE via “transportador de folato reduzido”. Níveis séricos elevados (suprafisiológicos) proporcionam então a restauração das concentrações mais elevadas próprias (fisiológicas) do SNC.

Em 2013, Frye e colaboradores descobriram que os anticorpos direcionados contra o receptor alfa de folato encontravam-se presentes em 75% das crianças com autismo se fossem considerados tanto os anticorpos de bloqueio como de ligação, com 29% sendo positivos para ambos os tipos de anticorpos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). A administração de ácido folínico (leucovorin) na dose de 2 mg por kg por dia (dose máxima de 50 mg por dia) proporcionou melhora na comunicação, linguagem, atenção e comportamentos estereotipados em crianças tratadas em comparação com controles portadores de TEA não suplementados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22230883). Essa abordagem terapêutica foi revisada em 2020 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7477301/), e os autores recomendaram aumento gradual da dose ao longo das 2 primeiras semanas para evitar um possível aumento transitório da agitação ocasionalmente relatado pelos pais. No entanto, eles mesmos não observaram tal efeito colateral; verificaram, ao contrário, melhora da excitação e da agitação com cerca de nove semanas de tratamento. Esses resultados indicam que, entre os autistas que produzem anticorpos contra o receptor alfa de folato, parte das manifestações autistas podem ser resultantes ou agravadas pela síndrome da deficiência de folato cerebral, a qual pode ser corrigida pela administração de doses elevadas de ácido folínico.

A presença da variante C677T do gene MTHFR, em particular, constitui um fator de risco para autismo (https://journals.lww.com/psychgenetics/abstract/2009/08000/aberrations_in_folate_metabolic_pathway_and.2.aspx) e pode interagir com polimorfismos que afetam outros genes relacionados ao metabolismo do folato [como o polimorfismo de deleção de 19 pares de bases da enzima diidrofolato redutase (DHFR) e o SNP G80A que afeta o gene do transportador de folato reduzido] para aumentar o risco de autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/). Evidentemente, esses polimorfismos podem exacerbar a síndrome de deficiência cerebral de folato, particularmente quando ocorrem em associação. A identificação de um polimorfismo que afeta o gene DHFR como um outro fator de risco para autismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17597297/) enfatiza ainda mais a necessidade de evitar a suplementação de ácido fólico em crianças autistas, uma vez que o metabolismo (redução) desse folato sintético requer a atividade da DHFR.

O MTHFR requer vitamina B2 (riboflavina), que atua como seu cofator (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6145/). Por sua vez, a deficiência de riboflavina pode resultar de fatores genéticos prevalentes na população em geral (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1918332/), potencialmente representando um fator adicional que contribui para a suscetibilidade ao autismo. Assim, administrar doses suprafisiológicas de riboflavina pode ser benéfico.

Concluindo este segundo Editorial, as evidências acumuladas ao longo das últimas décadas tornam clara a participação fundamental de mecanismos autoimunes na fisiopatologia da encefalite cyrônica associada ao autismo (caracterizada no primeiro Editorial). A tríade considerada “a marca registrada” de uma doença autoimune (inflamação, produção de autoanticorpos e infiltração linfocitária) está presente no autismo. No próximo Editorial veremos que a afirmação de que “a origem da autoimunidade no autismo é desconhecida” (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226851/ – página 465) já não se sustenta. 

*Todas as publicações deste site são escolha de exclusiva responsabilidade de seu criador e único administrador, Celso Galli Coimbra, OABRS 11352, e-mail cgcoimbra@gmail.com

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